Инструкция по применению - Синдранол

Болезнь Паркинсона:

Ропинирол является эффективным и высокоселективным неэрголиновым агонистом дофаминовых D₂-, D₃-рецепторов, обладает периферическим и центральным действием.

Препарат не действует на разрушающиеся пресинаптические дофаминергические нейроны черного вещества и действует непосредственно как синтетический нейротрансмиттер. Таким образом, ропинирол уменьшает степень гиподинамии, ригидности и тремора, которые являются симптомами болезни Паркинсона.

Ропинирол компенсирует дефицит дофамина в системах черного вещества и полосатого тела посредством стимулирования дофаминовых рецепторов в полосатом теле. Ропинирол оказывает действие на уровне гипоталамуса и гипофиза, ингибируя секрецию пролактина.

Ропинирол усиливает эффекты леводопы, включая контроль частоты феномена "включения/выключения" и эффекта "конца дозы", связанные с длительной терапией леводопой.

Влияние ропинирола на реполяризацию миокарда

Влияние ропинирола на продолжительность интервала QT изучали у здоровых добровольцев (мужчин и женщин), получавших ропинирол в таблетках немедленного высвобождения в дозах 0.5, 1.2 и 4 мг 1 раз/сут. Максимальное удлинение интервала QT при приеме ропинирола в дозе 1 мг составило 3.46 мс по сравнению с плацебо. Верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала (ДИ) для максимального среднего эффекта составила менее 7.5 мс. Влияние ропинирола на продолжительность интервала QT при его приеме в более высоких дозах не изучалось.

Отсутствует риск удлинения интервала QT на ЭКГ при применении ропинирола в дозах до 4 мг/сут. Полностью исключить риск удлинения интервала QT на ЭКГ при применении ропинирола невозможно, т.к. нет анализа данных по его применению в дозах до 24 мг/сут.

Всасывание

Биодоступность ропинирола после приема внутрь составляет примерно 50% (36-57%). После приема внутрь ропинирола в таблетках пролонгированного действия его концентрация в плазме крови повышается медленно. Среднее время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (T_max) составляет 6-10 ч. В равновесном состоянии у пациентов с болезнью Паркинсона после приема внутрь 12 мг ропинирола 1 раз/сут одновременно с жирной пищей, по сравнению с применением натощак, наблюдалось повышение системной экспозиции ропинирола. При этом отмечалось увеличение AUC (90% ДИ [1.12; 1.28] и C_max препарата в плазме крови (90% ДИ [1.34; 1.56]) в среднем на 20% и 44% соответственно, а Т_mах удлинялось на 3 ч.

Системная экспозиция ропинирола при приеме таблеток пролонгированного действия соответствует системной экспозиции при приеме таблеток немедленного высвобождения в одинаковой суточной дозе.

Отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики. При применении ропинирола в таблетках пролонгированного действия в равновесном состоянии межиндивидуальная вариабельность С_mах составила 30-55%, AUC - 40-70%.

Распределение

Связь с белками плазмы крови низкая и составляет 10-40%. Благодаря высокой липофильности ропинирол характеризуется большим V_d (около 7 л/кг).

Метаболизм

Ропинирол активно метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP1A2. Основной метаболит (N-депропил) является неактивным и в дальнейшем конвертируется до карбамилглюкуронида, карбоновой кислоты и N-депропил гидроксиметаболитов. Метаболиты преимущественно выводятся почками.

Выведение

Т_1/2 ропинирола из системного кровотока в среднем составляет около 6 ч. Увеличение продолжительности системного действия ропинирола (AUC и С_mах) приблизительно пропорционально увеличению дозы. Нет отличий в выведении ропинирола после однократного приема дозы внутрь или при регулярном применении.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ропинирола в дозе до 24 мг/сут линейна (ропинирол в форме таблеток немедленного высвобождения 8 мг 3 раза/сут).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетические показатели не изменяются у пациентов с болезнью Паркинсона с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном (хроническом) гемодиализе, клиренс ропинирола при приеме внутрь снижается примерно на 30%. Клиренс метаболитов ропинирола также снижается приблизительно на 60-80%. Поэтому максимальная суточная доза в этих случаях составляет 18 мг.

Клиренс ропинирола после приема внутрь снижается приблизительно на 15% у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с более молодыми пациентами. Коррекция дозы у данной категории пациентов не требуется.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.

Данные клинических исследований

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые встречаются с более высокой частотой при применении ропинирола по сравнению с плацебо или более высокой либо сопоставимой частотой встречаемости по отношению к препарату сравнения.

Монотерапия

Нарушения психики: часто - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; часто - головокружение (включая вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ортостатическая гипотензия, гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - боли в животе, диспепсия, рвота, запор.

Прочие: часто - периферические отеки (включая отеки нижних конечностей).

Одновременное применение с леводопой

Нарушения психики: часто - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - дискинезия (у пациентов с прогрессирующей формой болезни Паркинсона, принимающих ропинирол в комбинации с препаратами леводопы, в период титрования дозы ропинирола может развиться нарушение координации движений; по данным клинических исследований, снижение дозы леводопы может привести к уменьшению выраженности дискинезии); часто - сонливость, головокружение (включая вертиго).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор.

Прочие: часто - периферические отеки.

Данные пострегистрационных наблюдений

Монотерапия

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, ангионевротический отек, кожную сыпь и кожный зуд).

Нарушения психики: нечасто - психотические реакции (исключая галлюцинации), включая делирий, бред, паранойю; частота неизвестна - синдром импульсивных влечений, повышение либидо, включая патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание, агрессия*.

Со стороны нервной системы: очень часто - обморок; очень редко - выраженная сонливость и эпизоды внезапного засыпания**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, гипотензия***.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, изжога, боль в животе; частота неизвестна - нарушения функции печени (в основном, повышение активности печеночных ферментов).

Прочие: часто - отеки нижних конечностей.

Одновременное применение с леводопой

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая крапивницу, ангионевротический отек, кожную сыпь и кожный зуд).

Нарушения психики: часто - спутанность сознания; нечасто - психотические реакции (исключая галлюцинации), включая делирий, бред, паранойю; частота неизвестна - синдром импульсивных влечений, повышение либидо, включая патологическое влечение к азартным играм, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание, агрессия*.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость; очень редко - выраженная сонливость и эпизоды внезапного засыпания**.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, гипотензия***.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - изжога; частота неизвестна - нарушения функции печени (в основном, повышение активности печеночных ферментов).

* Агрессия связана с психотическими реакциями и компульсивными симптомами.

** Как и в случае применения других дофаминергических средств, о выраженной сонливости и эпизодах внезапного засыпания очень редко сообщалось, в первую очередь у пациентов с болезнью Паркинсона при пострегистрационном наблюдении. Имеются случаи внезапного засыпания без каких-либо предшествующих или явных признаков сонливости и усталости. При снижении дозы или отмены препарата все симптомы исчезали. В большинстве случаев применялись сопутствующие седативные препараты).

*** Как и в случае применения других допаминергических средств, при лечении ропиниролом наблюдалась гипотензия, включая ортостатическую гипотензию.

Нарушение контроля импульсов (расстройства привычек и влечений)

Патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, компульсивное переедание может возникнуть у пациентов, применяющих агонисты дофаминовых рецепторов, в т.ч. Синдранол .

почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, не получающих лечение программным (хроническим) гемодиализом; нарушения функции печени; возраст до 18 лет; период грудного вскармливания; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; повышенная чувствительность к ропиниролу или любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью назначают ропинирол пациентам с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы и тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью.

Ропинирол можно назначать пациентам с психотическими расстройствами в анамнезе только в тех случаях, если ожидаемая польза от его применения превышает потенциальный риск.

Недостаточно данных по применению ропинирола у беременных женщин. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск применения у беременных женщин неизвестен, поэтому применение препарата при беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Не следует применять Синдранол в период грудного вскармливания, т.к. препарат может ингибировать лактацию.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, не получающих лечение программным (хроническим) гемодиализом.

Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени.

Симптомы: в основном связаны с дофаминергической активностью (тошнота, рвота, головокружение, сонливость).

Лечение: назначение антагонистов дофаминовых рецепторов, таких как типичные нейролептики и метоклопрамид.

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом и леводопой или домперидоном, которое потребовало бы коррекции доз этих препаратов.

Нейролептики и другие антагонисты дофаминовых рецепторов центрального действия, такие как сульпирид или метоклопрамид, могут уменьшить эффективность ропинирола, поэтому следует избегать одновременного применения этих препаратов.

У пациентов, получавших эстрогены в высоких дозах, отмечено повышение концентрации ропинирола в плазме крови. У женщин, уже получавших ЗГТ до начала лечения ропиниролом, коррекция дозы ропинирола не требуется. Однако в случае назначения ЗГТ или ее отмены на фоне лечения ропиниролом может потребоваться коррекция дозы препарата Синдранол.

Ропинирол, в основном, метаболизируется под действием изофермента CYP1A2. При одновременном применении ропинирола (в дозе 2 мг 3 раза/сут) с ципрофлоксацином увеличивались показатели С_max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно, что может привести к развитию нежелательных явлений. В связи с этим у пациентов, получающих ропинирол, его дозу следует скорректировать при назначении или отмене препаратов, ингибирующих изофермент CYP1A2, таких как ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин.

У пациентов с болезнью Паркинсона, принимавших одновременно дигоксин, не было выявлено взаимодействия дигоксина с ропиниролом, которое потребовало бы коррекции доз.

Фармакокинетического взаимодействия между ропиниролом (в дозе 2 мг 3 раза/сут) и теофиллином, являющимся субстратом изофермента CYP1A2, у пациентов с болезнью Паркинсона не отмечено.

Информации о возможности взаимодействия ропинирола и этанола нет. Как и в случае с другими препаратами центрального действия, пациенты должны быть предупреждены о необходимости воздержаться от приема алкоголя во время лечения ропиниролом.

Никотин повышает активность изофермента CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время лечения ропиниролом, может потребоваться коррекция его дозы.

Учитывая риск развития артериальной гипотензии у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью (в частности, с ИБС), рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения. Одновременное применение с гипотензивными и антиаритмическими препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с указанными препаратами, т.к. риск развития артериальной гипотензии, брадикардии или других аритмий неизвестен.

Пациентам с психотическими расстройствами или наличием их в анамнезе следует назначать агонисты дофаминовых рецепторов только в случаях, если ожидаемая польза применения превышает потенциальный риск.

Следует предупредить пациентов о возможном развитии сонливости или эпизодов внезапного засыпания, иногда без предшествующей сонливости. В случае возникновения таких реакций следует рассмотреть возможность отмены терапии ропиниролом.

Нарушение контроля импульсов (расстройства привычек и влечений)

Необходимо регулярно контролировать возможность развития нарушений контроля импульсов. Пациентов и их опекунов следует информировать о том, что при применении агонистов дофаминовых рецепторов, в т.ч. ропинирола, возможно развитие синдрома импульсивных влечений, включая компульсивное поведение, в т.ч. патологическое влечение к азартным играм, повышенное либидо, гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание. Расстройства влечения, как правило, обратимы после снижения дозы или отмены препарата.

В некоторых случаях при применении ропинирола другими факторами риска могут являться компульсивное поведение в анамнезе или сочетанное применение нескольких дофаминергических препаратов. В данном случае следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены терапии.

Парадоксальное ухудшение состояния при синдроме беспокойных ног отмечалось при терапии ропиниролом (более раннее начало, повышение интенсивности проявлений, либо прогрессия симптомов с захватом ранее не затронутых конечностей), либо синдром рикошета (рецидив симптомов) в ранние утренние часы (рецидив симптомов в ранние утренние часы). При появлении этих симптомов необходимо пересмотреть тактику лечения ропиниролом, уточнить дозу вплоть до возможной отмены препарата.

Препарат Синдранол выпускается в виде таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, со свойством высвобождения действующего вещества в течение 24 ч. В случае быстрого прохождения препарата через ЖКТ существует риск неполного высвобождения лекарственного вещества и перехода его остатка в стул.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о возможных нежелательных реакциях во время терапии ропиниролом. Пациенты должны быть проинформированы о том, что имеются очень редкие случаи развития эпизодов внезапного засыпания без каких-либо предвестников и случаи головокружения (вплоть до вертиго).

Если у пациента развилась сонливость днем и/или возникли эпизоды внезапного засыпания в течение дня, требующие активного вмешательства, пациента необходимо предупредить о том, что он не должен управлять автомобилем, также ему следует избегать других видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций.