Résumé des caractéristiques du médicament - BACLOCUR

BACLOCUR est indiqué pour réduire la consommation d'alcool, après échec des autres traitements médicamenteux disponibles, chez les patients adultes ayant une dépendance à l'alcool et une consommation d'alcool à risque élevé (> 60 g/jour pour les hommes ou > 40 g/jour pour les femmes).

Le baclofène est un analogue structural de l'acide gamma-aminobuturique (GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d'impact médullaire : il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiques par stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.

La transmission neuro-musculaire n'est pas affectée par le baclofène. Le baclofène possède, par ailleurs, une action antinociceptive. Dans les atteintes neurologiques qui s'accompagnent de spasmes des muscles squelettiques (par exemple le tétanos), BACLOCUR produit un effet clinique favorable sur les contractions musculaires réflexes et atténuent considérablement les spasmes douloureux, les automatismes, l'hyperréflexie, le trismus et les clonies.

Il a été montré que le baclofène peut être à l'origine d'une dépression du SNC, s'accompagnant d'une sédation, d'une somnolence et d'une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Le baclofène a également montré un effet inhibiteur dose-dépendant sur la fonction érectile chez l'homme par stimulation des récepteurs GABA B.

Administré directement dans l'espace sous-arachnoïdien, le baclofène permet de traiter efficacement la spasticité avec des doses 100 fois moindres que celles administrées par voie orale.

En bolus intrathécal, le produit commence à agir généralement une demi-heure à une heure après l'administration. Son effet dure de 4 à 8 heures. Toutefois, le début, l'intensité et la durée de l'action dépendent de :

la sensibilité individuelle des patients,

la sévérité des symptômes à traiter,

la méthode et la vitesse d'administration du produit.

En perfusion continue, l'effet antispastique apparaît 6 à 8 heures après la mise en place de la perfusion. L'activité maximale est observée en 24 à 48 heures.

La voie d'administration intrathécale et le ralentissement de la circulation du LCR doivent être prises en compte lors de l'interprétation des paramètres cinétiques suivants :

Absorption

La perfusion directe dans l'espace sous-arachnoïdien du rachis permet d'éviter le processus d'absorption et permet l'accès direct aux sites des récepteurs dans la corne postérieure de la moelle épinière.

L'introduction du baclofène directement dans l'espace intrathécal permet d'atteindre des concentrations efficaces dans le SNC, avec des concentrations plasmatiques au moins 100 fois inférieures à celles observées après administration orale.

Distribution

Après administration intrathécale unique sous forme d'un bolus/perfusion à court terme, le volume de distribution, calculé d'après la concentration dans le LCR, est compris entre 22 et 157 mL. La valeur moyenne d'environ 75 mL correspond approximativement au volume du LCR chez l'être humain, ce qui confirme le volume de distribution principal du baclofène.

Lors de la perfusion intrathécale continue de doses journalières de 50 à 1 200 mcg, des concentrations à l'équilibre de baclofène de 130 à 1 240 nanogrammes/mL dans le LCR de la région lombaire sont atteintes en 1 à 2 jour(s).

Lors de la perfusion intrathécale continue de doses journalières de 95 à 190 mcg, à l'état d'équilibre, un gradient de concentration de baclofène variant entre1,8/1 et 8,7/1 (moyenne = 4/1) s'établit entre le LCR lombaire et le LCR des citernes sous-arachnoïdiennes. Ceci est important sur le plan clinique car la spasticité des extrémités inférieures peut être traitée efficacement sans produire d'effets importants sur les membres supérieurs, tout en limitant les effets indésirables au niveau du système nerveux central dus à l'effet du médicament sur les centres cérébraux.

Les concentrations plasmatiques de baclofène dans le cadre d'une perfusion intrathécale aux doses utilisées dans la pratique clinique sont inférieures à 5 nanogrammes/mL (≤ 10 nanogrammes/mL chez les enfants) et sont donc inférieures aux seuils de quantification analytique. Lors de la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 nanogrammes/mL, ce qui confirme que le baclofène ne franchit que lentement la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Après administration unique intrathécale sous forme d'un bolus /perfusion à court terme de 50 à 135 mcg de baclofène, la demi-vie d'élimination dans le LCR est comprise entre 1 et 5 heure(s). Après l'injection d'un bolus unique comme après la perfusion continue dans l'espace sous-arachnoïdien à l'aide d'une pompe implantée, la clairance moyenne dans le LCR est d'environ 30 mL/heure (ce qui correspond au cycle de renouvellement physiologique du LCR).

Par conséquent, la quantité de baclofène perfusée en 24 heures est presque totalement éliminée du LCR sur cette même période. L'élimination systémique du baclofène se fait presque entièrement par voie rénale sous forme inchangée. Le métabolite (bêta-(p-chlorophényl)-gamma-acide hydroxybutyrique) qui se forme en faibles quantités dans le foie par désamination oxydative est inactif. Les études menées suggèrent que le baclofène n'est pas métabolisé dans le LCR. Les autres voies d'élimination ne sont pas jugées significatives conformément aux informations disponibles à ce jour.

Les études effectuées chez l'animal montrent clairement que la substance active s'accumule dans le LCR suite à l'administration de doses élevées. La pertinence clinique de cette observation et les éventuelles conséquences n'ont pas été évaluées.

Patients âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'administration de baclofène intrathécal chez les patients âgés. Les données relatives à l'administration d'une dose unique de la formulation orale suggèrent que l'élimination du médicament est plus lente chez les patients âgés que chez les jeunes adultes, cependant l'exposition systémique au baclofène demeure similaire. L'extrapolation de ces résultats dans le cadre d'administration de doses répétées suggère qu'il n'existe aucune différence pharmacocinétique significative entre les jeunes adultes et les patients âgés.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques, les concentrations plasmatiques correspondantes sont inférieures ou égales à 10 nanogrammes/mL.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'administration du baclofène chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le foie ne joue pas un rôle important dans l'élimination du baclofène, il est improbable que les propriétés pharmacocinétiques du médicament soient altérées de façon cliniquement significative chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible concernant l'administration du baclofène chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Étant donné que le baclofène est principalement éliminé sous forme inchangée par les reins, une accumulation de la substance active inchangée ne peut être exclue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence ; au sein de chaque système classe-organe, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 incluant les cas isolés.

Affections psychiatriques

- Fréquent : dépression, anxiété.

- Peu fréquent : tentative de suicide, hallucination, euphorie.

- Rare : idées suicidaires, agitation, réactions paranoïdes.

Affections du système nerveux

- Très fréquent : Trouble de la vigilance, somnolence.

- Fréquent : convulsions/crises épileptiques, céphalées, troubles de l'élocution, sensations vertigineuses, sédation, insomnie, confusion, paresthésies, désorientation.

- Peu fréquent : nystagmus, léthargie.

Les convulsions et les céphalées sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.

Affections cardiaques

- Rare : bradycardie.

Affections vasculaires

- Fréquent : hypotension.

-Peu fréquent : hypertension, thrombose veineuse profonde, flush cutané, pâleur.

Affections oculaires

- Fréquent : diplopie, vision floue, troubles de l'accommodation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

- Très fréquent : hypotonie musculaire.

- Peu fréquent : hypertonie musculaire.

Affections gastro-intestinales

- Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées, constipation, diminution de l'appétit, sécheresse de la bouche, hypersalivation.

- Peu fréquent : dysphagie.

- Rare : iléus, hypoagueusie.

Les nausées et vomissements sont plus fréquents chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

- Rare : déshydratation.

Affections respiratoires

- Fréquent : dépression respiratoire, dyspnée, bradypnée.

Affections du rein et des voies urinaires

- Fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.

Les rétentions urinaires sont plus fréquentes chez des patients présentant une spasticité d'origine cérébrale que chez des patients présentant une spasticité d'origine médullaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

- Fréquent : œdème facial et/ou périphérique, urticaire, prurit.

- Rares: hyperhydrose, alopécie.

Affections des organes de reproduction et du sein

- Rare : troubles de l'érection.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

- Fréquent : pyrexie, asthénie, douleurs, frissons.

-Peu fréquent : hypothermie.

Mise en jeu du pronostic vital en cas de syndrome de sevrage .

Evénements indésirables issus de rapports spontanés et de cas de la littérature (fréquence indéterminée :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de BACLOCUR par voie intrathécale (effets indésirables rapportés spontanément et/ou décrits dans la littérature).

Affections du système nerveux

Dysphorie, ataxie, troubles mnésiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie, pneumopathie d'inhalation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Scoliose .

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile.

Effets indésirables liés au système de perfusion

Les effets indésirables liés au système de perfusion (par exemple : nodule inflammatoire à la base du cathéter, déplacement du cathéter avec possibles complications, infection, méningite, surdosage dû à une mauvaise manipulation du dispositif) ont été rapportés, et dans certains cas une relation causale avec le baclofène ne peut pas être exclue. Des dysfonctionnements du dispositif d'administration affectant la délivrance du médicament et entrainant des symptômes de sevrage, y compris le décès, ont été rapportés .

Hypersensibilité à la substance active.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène du baclofène par voie orale. Administré par voie orale chez l'animal, le baclofène traverse le placenta. Les données cliniques disponibles sont limitées mais des cas de malformations ont été rapportés chez les enfants exposés in utero au baclofène, avec des types de malformations concordantes avec celles observées chez l'animal (système nerveux central, anomalies squelettiques et omphalocèle). En cas d'utilisation du baclofène par voie orale jusqu'à l'accouchement, des cas de syndrome de sevrage (dont des convulsions post-natales) ont été rapportés chez le nouveau-né . Ce syndrome peut être retardé de plusieurs jours après la naissance.

Par conséquent, le baclofène par voie orale ne doit pas être débuté au cours de la grossesse. Il ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'efficacité du traitement en cours par baclofène justifie sa poursuite au regard du risque lié à l'exposition à l'alcool au cours de la grossesse.

En cas d'exposition au cours de la grossesse, une surveillance prénatale spécialisée, orientée sur les malformations décrites précédemment doit être mise en place. En cas d'exposition en fin de grossesse, une surveillance et une prise en charge adaptée du nouveau-né devront être mises en œuvre.

Allaitement

Le baclfène est excrété dans le lait maternel. Très peu de dnnées concernant l'utilisatin du baclfène au curs de l'allaitement sont dispnibles. En conséquence, l'allaitement est à éviter.

Fertilité

Aucune dnnée n'est dispnible cncernant l'effet du baclfène sur la fertilité humaine.

Chez le rat, le baclfène administré à des dses nn toxiques pur la mère n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles.

Signes cliniques d'un surdosage :

troubles de conscience pouvant aller jusqu'au coma,

hypotonie musculaire parfois généralisée qui peut durer pendant 72 heures, pouvant atteindre les muscles respiratoires.

d'autres manifestatins à type de confusion mentale, hallucinations, vertiges, nausées, vmissements, hypersialorrhée, convulsin, mdification de l'EEG (tracé de type « buffées suppressives » et des ndes triphasiques), bradycardie, hyptension et hypothermie peuvent être observées.

Conduite à tenir :

Il n'existe pas d'antidte spécifique.

Arrêt immédiat du traitement.

Transfert immédiat en milieu hospitalier.

Eliminatin rapide du produit ingéré.

Le lavage gastrique peut être envisagé au cas par cas, particulièrement dans les 60 minutes qui suivent l'ingestin d'une surdse ptentiellement mortelle.

Après l'ingestion d'une quantité ptentiellement txique, l'administration de charbon activé peut être envisagée, spécialement au curs des premières heures suivant l'ingestin.

Les patients comateux ou présentant des crises convulsives devrnt être intubés avant la mise en route d'une évacuatin gastrique. En complément de l'interruption du traitement, une hémdialyse peut être envisagée comme alternative chez les patients présentant une toxicité sévère due au baclfène. L'hémdialyse facilite l'élimination du baclfène, sulage les symptômes cliniques de surdsage et raccurcit le temps de guérison chez ces patients.

Traitement symptmatique des défaillances viscérales.

En cas d'utilisation du diazépam IV pur des convulsins, l'administrer avec précautin.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif du baclofène.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antihypertenseurs

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Autres médicaments sédatifs

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Levodopa

Risque d'aggravation du syndrome parkinsonien ou d'effets indésirables centraux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées).

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.