Résumé des caractéristiques du médicament - BERINERT

BERINERT pour injection sous cutanée est indiqué dans la prévention des crises récidivantes d'angiœdème héréditaire (AOH) chez les patients adolescents et adultes présentant un déficit en inhibiteur de la C1 estérase.

L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine de plasma avec un poids moléculaire de 105 kD et une partie d'hydrate de carbone de 40 %. Sa concentration dans le plasma humain est d'environ 240 mg/l. Le plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les plaquettes contiennent aussi de l'inhibiteur de la C1 estérase.

L'inhibiteur de la C1 estérase appartient au système inhibiteur de protéase à sérine (serpine) du plasma humain comme également d'autres protéines : l'antithrombine III, alpha-2 antiplasmine, alpha-1-antitrypsine et d'autres.

Dans les conditions physiologiques, l'inhibiteur de la C1 estérase inhibe la voie classique du système du complément en inactivant les composants enzymatiques actifs C1s et C1r. L'enzyme actif forme avec l'inhibiteur un complexe stœchiométrique 1:1.

Par ailleurs, l'inhibiteur de la C1 estérase représente l'inhibiteur le plus important de l'activation de contact de la coagulation en inhibant le facteur XIIa et ses fragments. De plus, il sert avec la macroglobuline alpha-2 d'inhibiteur principal de la kallicréine plasmatique.

L'effet thérapeutique de BERINERT dans l'angiœdème héréditaire est induit par la substitution de l'activité déficiente de l'inhibiteur de C1-estérase.

Le produit doit être administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible dans le plasma avec une concentration plasmatique correspondant à la dose administrée.

Les propriétés pharmacocinétiques de BERINERT ont été étudiées dans 2 études.

Une étude de phase I menée chez 15 sujets sains, adultes a fourni des données de PK qui ont été utilisées pour évaluer la biodisponibilité relative de BERINERT 500. Une biodisponibilité comparable des deux présentations de BERINERT a été démontrée. Pour antigène C1-INH concentrations les ratios de la Cmax et l'ASC0-derniers moyennes géométriques (IC à 90%) ont été de 1,02 (0,99, 1,04) et 1,02 (0,99, 1,05) respectivement. La demi-vie a été estimée dans un sous-ensemble de sujets en utilisant des analyses de PK non compartimentable. La demi-vie moyenne de BERINERT 1500 et BERINERT 500 était 87,7 heures et 91,4 heures, respectivement.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez les patients avec œdème angioneurotique héréditaire (34 patients >18 ans, 6 patients <18 ans). Ces 15 patients inclus sous traitement prophylactique (avec de fréquentes attaques/ graves), ainsi que 25 patients avec des attaques moins fréquents/ modérées et de traitement "à la demande". Les données ont été générées dans un intervalle libre-attaque.

La récupération médiane in vivo (RIV) était 86.7% (intervalle : 54,0 - 254,1%). La RIV chez les enfants était légèrement plus élevée (98,2 %, intervalle : 69,2 - 106,8%) que pour les adultes (82,5 %, intervalle : 54,0 - 254,1%). Des patients présentant des poussées graves ont eu un niveau plus élevé de RIV (101,4 %) comparé aux patients avec des poussées moyennes (75,8 %, intervalle : 57,2 – 195,9%).

L'augmentation moyenne de l'activité était 2,3%/UI/kg p.c. (intervalle : 1,4 – 6,9%/UI/Kg p.c. Aucune différence significative n'a été observée entre les adultes et les enfants. Les patients présentant des attaques graves ont montré une augmentation légèrement plus élevée d'activité que des patients présentant des attaques moyennes (2,9, intervalle : 1,4 – 6,9 contre 2,1, intervalle : 1,5 – 5,1% /UI/kg p.c.).

La concentration maximale de l'activité de l'inhibiteur de la C1 estérase dans le plasma a été atteinte dans un délai de 0,8 heure après l'administration de BERINERT sans différence significative entre les groupes des patients.

La demi-vie moyenne était de 36,1 heures. Elle était légèrement plus courte chez les enfants que chez les adultes (32,9 heures contre 36,1 heures) et également plus courte chez les patients présentant des attaques graves que chez les patients présentant les attaques moyennes (30,9 heures contre 37 heures).

Les réactions indésirables ont été recueillies à partir de l'étude pivot de phase 3 CSL830_3001 qui a été menée chez des patients (n = 86) atteints d'AOH et recevant BERINERT par voie sous-cutanée. La fréquence des réactions indésirables s'appuie sur les événements qui sont associés à l'administration de BERINERT. Elle a été estimée en fonction de chaque patient et classée de la manière suivante :

Très fréquent : (≥ 1/10)

Fréquent : (≥ 1/100 et < 1/10)

Peu fréquent : (≥ 1/1 000 et < 1/100)

Rare : (≥ 1/10 000 et < 1/1 000)

Très rare : (< 1/10 000)

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en section 6.1.

Grossesse

Peu des données relatives à l'augmentation du risque résultant de l'utilisation de BERINERT chez la femme enceinte sont disponibles. BERINERT est un composant physiologique du plasma humain. C'est pourquoi, aucune étude de toxicité sur la reproduction et sur le développement n'a été réalisée chez les animaux et aucun effet indésirable sur la fertilité, le développement pré- et post-natal n'est attendu chez l'homme. En conséquence, BERINERT ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Il n'y a pas de données sur le passage de BERINERT dans le lait maternel, mais du fait de son haut poids moléculaire, cela semble improbable. Cependant, l'allaitement reste incertain chez les femmes souffrant de l'angiœdème héréditaire. Une décision doit être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement par BERINERT en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement pour la femme.

BERINERT est un composant physiologique du plasma humain. Néanmoins, aucune étude sur la reproduction ou sur la toxicité lié au développement n'a été menée sur l'animal et aucun effet indésirable sur la fertilité, ni sur le développement pré- ou post-natal n'est attendu chez l'homme.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans une étude clinique à doses fixes, des doses allant jusqu'à 117 UI/kg ont été administrées par voie S.C. deux fois par semaine et elles ont été bien tolérées par les patients.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Pour les patients présentant des antécédents allergiques connus, des antihistaminiques et des corticostéroïdes doivent être administrés en prophylaxie.

En cas de survenue d'une réaction allergique ou de type anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l'administration de BERINERT (par exemple en arrêtant l'injection ou la perfusion) et d'instaurer un traitement approprié. Les mesures thérapeutiques dépendent du genre et de la sévérité des effets indésirables. Les traitements standards du choc doivent être appliqués.

Les patients présentant un œdème laryngé nécessitent une surveillance particulièrement intensive dans un service disposant de traitements d'urgence.

BERINERT contient jusqu'à 486 mg de sodium (approximativement 21 mmol) pour 100 ml de solution. Ceci doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodique.

Traitement à domicile et auto-administration

Les données sur l'utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration sont limitées. Les risques potentiels associés au traitement à domicile sont liés à l'administration elle-même ainsi qu'au traitement des effets indésirables, particulièrement l'hypersensibilité. La décision de traiter à domicile un patient doit être prise par le médecin traitant, qui doit s'assurer de la formation appropriée du patient et de la révision à l'utilisation à intervalles réguliers.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB le VHC, et vis-à-vis des virus non enveloppés tels que VHA et du parvovirus B19.

Une vaccination appropriée (hépatite A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.