Résumé des caractéristiques du médicament - DIAFUSOR

Traitement préventif de la crise d'angor.

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d'azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :

une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d'une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque ;

une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l'ischémie ;

une action antispastique au niveau coronaire ;

une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque ;

Ces effets contribuent au repos et à l'effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post- charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l'origine des indications des dérivés nitrés dans l'angor.

Par ailleurs, la diminution du retour veineux cardiaque, qui s'accompagne d'une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l'origine des indications de certains dérivés dans l'insuffisance cardiaque gauche ou globale.

Ce dispositif transdermique permet le passage régulier et constant de la trinitrine dans la circulation sanguine en évitant l'effet de premier passage hépatique : DIAFUSOR 5 mg/24 heures possède une surface de contact adhésive de 10 cm² et libère une dose moyenne de 5 mg de trinitrine par 24 heures soit 0.2 mg par heure.

Les concentrations plasmatiques obtenues sont constantes entre 2 et 24 heures après l'application.

Après du retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrine s'abaissent rapidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.

Les principaux métabolites sont des dérivés dinitrés (1,3 et 1,2) et mononitrés. Ces métabolites sont éliminés partiellement sous forme de dérivés glycuronoconjugués.

L'élimination est essentiellement urinaire.

Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante, comme suit: Très fréquent (³1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10); peu fréquent (³ 1/1.000 à <1/100); rare (³ 1/10.000 à<1/1.000); très rares (<1/10.000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

Fréquent: Céphalées dépendantes de la dose administrée, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.

Très rare: Sensations vertigineuses.

Affections cardiaques

Rare: Tachycardie.

Fréquence indéterminé: Syncopes.

Affections vasculaires

Rare: Hypotension orthostatique et bouffées de chaleur.

Fréquence indéterminée : Hypotension artérielle surtout rencontrée chez le sujet âgé ou lors d'association à d'autres vasodilatateurs.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Troubles digestifs (nausées, vomissements).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: Prurit et érythème à l'endroit de l'application du dispositif, dermatite de contact.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: Sensation de brûlure et irritation au site d'administration.

Fréquence indéterminée: Asthénie (état de choc).

Les effets indésirables suivants sont issus de la pharmacovigilance de DIAFUSOR via des signalements spontanés et la littérature scientifique. Ces réactions ont été signalées volontairement par une population dont la taille est incertaine, aussi il n'est pas possible d'estimer leur fréquence avec précision. Celle-ci est donc indiquée comme inconnue. Au sein de chaque système, les effets indésirables sont présentés par gravité décroissante.

Affections cardiaques: palpitations.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash généralisé.

Insuffisance circulatoire aiguë accompagnée d'une hypotension sévère, collapsus (état de choc) .

En association avec un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil... :

En cas de dysfonction érectile ou d'hypertension artérielle pulmonaire, l'utilisation concomitante peut induire une baisse importante de la pression artérielle.

chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que ce soit, un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil..., ne doit pas être prescrit tant que le patient est sous l'action du dérivé nitré.

En cas de traitement par un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil..., les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit. En particulier, il convient d'avertir tout patient coronarien de ce que, s'il présente au cours de l'acte sexuel des douleurs angineuses, il ne devra en aucun cas prendre un dérivé nitré d'action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l'activité sexuelle, il convient de rechercher par l'interrogatoire, la prise éventuelle d'un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil... (le plus souvent, dans l'heure précédant l'activité sexuelle) et si tel est le cas de s'abstenir de tout traitement nitré.

D'une façon générale, d'après les données disponibles, le délai à respecter avant d'administrer un dérivé nitré à un patient exposé à un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil... n'est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

Cardiomyopathie obstructive, soit par sténose aortique ou mitrale ou péricardite constructive.

Infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë.

Hypertension intra-crânienne.

En cas d'allaitement.

Hypotension sévère (pression systolique inférieure à 90 mmHg).

Hypovolémie sévère.

Ne pas utiliser DIAFUSOR chez les patients prenant un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (riociguat) dans le traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique ou de l'hypertension artérielle pulmonaire. L'utilisation concomitante peut entraîner une hypotension.

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogénèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la trinitrine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Comme tout médicament, DIAFUSOR doit être employé avec prudence chez la femme enceinte, en particulier au cours du premier trimestre.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de DIAFUSOR dans le lait maternel, humain ou animal, on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec DIAFUSOR en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée relative à l'effet de DIAFUSOR sur la fertilité.

Le risque de surdosage est très faible.

Signes:

En cas d'application de plusieurs dispositifs (doses élevées de trinitrine), l'apparition d'effets secondaires systémiques est possible : hypotension sévère et tachycardie réflexe ou un collapsus et une syncope. La méthémoglobinémie a été aussi rapportée suite au surdosage accidentel.

Traitement:

Ces manifestations peuvent être rapidement traitées par le retrait des dispositifs et une prise en charge spécialisée.

Les cas d'hypotension et de collapsus peuvent être traités par une élévation des jambes du patient, ou si nécessaire, des bandages de compression.

Associations contre-indiquées

+ INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil... :

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

+ Stimulateurs de guanylate cyclase soluble est contre-indiquée .

Associations à prendre en compte

Le traitement concomitant par des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des tranquillisants puissants peut majorer l'effet hypotenseur de DIAFUSOR, tout comme la consommation d'alcool.

L'administration concomitante de DIAFUSOR et de la dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine. Il convient donc d'être particulièrement vigilant avec les patients souffrant d'affections coronariennes, car la dihydroergotamine est un antagoniste de la trinitrine et peut donc entraîner une vasoconstriction des artères coronaires.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, à l'exception de l'acide acétylsalicylique, peuvent diminuer la réponse thérapeutique à DIAFUSOR.

L'administration concomitante de DIAFUSOR, d'amifostine et d'acide acétylsalicylique peut majorer les effets hypotenseurs de DIAFUSOR.

Mises en garde

Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d'hospitalisation.

Comme pour tous les dérivés nitrés, le passage d'un traitement à long terme à un nouveau type de traitement doit donner lieu à une réduction progressive de la dose de trinitrine, qui doit cependant continuer à être administrée pendant le début du nouveau traitement.

Le dispositif doit être enlevé avant de réaliser un choc électrique externe (IRM, cardioversions, défibrillations, avant l'application de champs magnétiques ou un traitement par diathermie.

En cas de survenue d'une crise d'angor pendant l'intervalle libre (de même qu'en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement par revascularisation).

Chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë, le traitement par DIAFUSOR doit faire l'objet d'une surveillance médicale stricte et/ou d'un contrôle hémodynamique.

Le retrait du dispositif transdermique doit être reconsidéré chez les patients présentant une hypotension importante.

Comme d'autres dérivés nitrés, DIAFUSOR entraîne souvent des céphalées dépendantes de la dose administrée dues à une vasodilatation cérébrale. Ces céphalées disparaissent généralement après quelques jours malgré la poursuite du traitement. Si celles ci persistent pendant un traitement intermittent, il convient de les traiter par des analgésiques légers. Les céphalées ne répondant pas aux analgésiques doivent inciter à réduire la dose de trinitrine ou à interrompre le traitement.

Lors du retrait du dispositif transdermique, toute rougeur légère de la peau disparait généralement en quelques heures. Il convient de changer régulièrement de site d'application pour éviter les irritations locales.

Précautions d'emploi

La posologie efficace doit être atteinte progressivement en raison du risque d'hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certains sujets à l'exception du cas où la voie transdermique est utilisée en relais d'une forme intraveineuse de dérivés nitrés.

Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques, et l'alcool, peuvent majorer l'hypotension provoquée par les dérivés nitrés, surtout chez les personnes âgées.

Il n'est pas logique d'associer la trinitrine avec la molsidomine ou le nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d'action est similaire.

Hypoxémie: Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'une hypoxémie artérielle consécutive à une anémie grave (y compris les formes induites par un déficit en G6PD), car la biotransformation de la trinitrine est réduite chez ces patients. Il en va de même chez les patients souffrant d'hypoxémie et d'un déséquilibre des rapports ventilation/perfusion dus à une affection pulmonaire ou à une cardiopathie ischémique. Chez les patients souffrant d'hypoventilation alvéolaire, une vasoconstriction se produit dans le poumon pour dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers les régions mieux ventilées (mécanisme d'Euler-Liljestrand). Les patients présentant un angor, un infarctus du myocarde ou une ischémie cérébrale souffrent fréquemment d'anomalies des petites voies aériennes (en particulier d'hypoxie alvéolaire). Dans ce cas, une vasoconstriction se produit dans le poumon pour dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers les régions mieux ventilées. La trinitrine est un vasodilatateur puissant susceptible d'inverser cette vasoconstriction de protection. La perfusion dans les zones insuffisamment ventilées peut donc être accrue et entraîner une aggravation du déséquilibre des rapports ventilation/perfusion, ainsi qu'une diminution supplémentaire de la pression artérielle partielle en oxygène.

Cardiomyopathie hypertrophique: Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l'angor causé par une cardiomyopathie hypertrophique.

Majoration de la fréquence des angors: Il convient de prendre en compte la possibilité d'une fréquence accrue d'angors lors des périodes d'interruption du dispositif transdermique. Dans ce cas, le recours à un traitement antiangineux supplémentaire est souhaitable.

Tolérance à la trinitrine sublinguale: À mesure que la tolérance aux dispositifs transdermiques à la trinitrine se développe, l'effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut être partiellement diminué.

Un traitement associé aux bêta-bloquants permet d'éviter, le cas échéant, une légère augmentation réflexe du rythme cardiaque.