Résumé des caractéristiques du médicament - DORZOLAMIDE

DORZOLAMIDE EG 20 mg/ml, collyre en solution est indiqué:

comme traitement d'appoint en association à un traitement par bêta-bloquant,

en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêta-bloquants ou chez les patients pour lesquels les bêta-bloquants sont contre-indiqués,

Dans le traitement de la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant:

une hypertonie oculaire,

un glaucome à angle ouvert,

un glaucome pseudo-exfoliatif.

L'anhydrase carbonique est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus y compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique II présente principalement dans les hématies, mais également dans d'autres tissus. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Il en résulte une diminution de la pression intra-oculaire (PIO).

DORZOLAMIDE, collyre en solution contient du chlorhydrate de dorzolamide, un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration locale dans l'œil, le dorzolamide diminue la pression intra-oculaire élevée associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et diminue la pression intra-oculaire sans effets secondaires tels que la cécité nocturne ou les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Les agents bloquants bêta-adrénergiques à usage local diminuent également la PIO en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse, mais par un mécanisme d'action différent. Les études ont montré que lorsque le dorzolamide est associé à un bêta-bloquant à usage local, une réduction supplémentaire de la PIO est observée; ce constat est cohérent avec les effets additifs connus des bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrée par voie orale.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques:

Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO initiale ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en association à des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO initiale ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle ayant duré jusqu'à un an. L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persiste avec une administration au long cours. L'efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec des bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre fois par jour.

Population pédiatrique

Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu, contrôlée contre traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'1 semaine à < 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO initiale ≥ 22 mmHg) visant à évaluer la tolérance de TRUSOPT administré localement trois fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement dans la phase de traitement en monothérapie était la suivante:

Pour les deux cohortes d'âges, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.

Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou le Timolol en gel ophtalmique en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante: 30 patients < 2 ans sont passés à un traitement associant timolol en gel ophtalmique 0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour; 30 patients ≥ 2 ans sont passés à une association fixe de Dorzolamide 2 %/Timolol 0,5 % deux fois par jour.

Au final, cette étude n'a pas mis en exergue de problème de tolérance supplémentaire chez l'enfant: environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement, dont la majorité était observée au niveau local et non grave, comme une sensation de cuisson, des picotements et une sensation de piqûre au niveau de l'œil, ainsi que des douleurs oculaires. Un faible pourcentage (< 4 %) a montré un œdème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblaient aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes, en particulier chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.

Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol, bien qu'une baisse numérique légèrement plus importante ait été observée dans le groupe timolol.

Aucune étude d'efficacité au long cours (> 12 semaines) n'est disponible.

Chlorhydrate de dorzolamide:

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acido-basique, ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations de la substance active et de ses métabolites dans les hématies et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les hématies par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations très faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance active initiale est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante, mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les hématies où il se lie principalement avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe de façon modérée aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrété sous forme inchangée dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des hématies de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale de la substance active, suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de substance active sous forme libre, ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les hématies a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats similaires de pharmacocinétique ont été observés après administration locale chronique du dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (ClCr estimée à 30-60 ml/min) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les hématies, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Dans une étude clinique, multicentrique, en double insu, à doses multiples, croisée sur deux périodes comparant DORZOLAMIDE CHIBRET unidose à DORZOLAMIDE CHIBRET multidose, le profil de sécurité d'emploi de DORZOLAMIDE CHIBRET unidose a été similaire à celui de DORZOLAMIDE CHIBRET multidose.

DORZOLAMIDE CHIBRET multidose (formulation avec conservateur) a été évalué dans des études contrôlées et non contrôlées chez plus de 1400 sujets. Dans des études au long cours portant sur 1108 patients traités avec DORZOLAMIDE CHIBRET multidose en monothérapie ou en association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement a été des effets indésirables oculaires imputés au médicament (environ 3 % des patients), essentiellement des conjonctivites et réactions palpébrales.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché du dorzolamide:

[Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) et rare (≥ 1/10000, < 1/1000)]

Troubles du système nerveux:

Fréquent: céphalées

Rare: étourdissements, paresthésies

Troubles oculaires:

Très fréquent: brûlures et picotements

Fréquent: kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite, inflammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale, vision trouble

Peu fréquent: iridocyclite

Rare: irritation incluant rougeur, douleur, lésions croûteuses palpébrales, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), œdème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Rare: épistaxis

Troubles gastrointestinaux:

Fréquent: nausées, goût amer

Rare: irritation de la gorge, sécheresse de la bouche

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:

Rare: dermite de contact

Troubles rénaux et urinaires:

Rare: lithiase urinaire

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquent: asthénie/fatigue

Rare: hypersensibilité: signes et symptômes de réactions locales (réactions palpébrales) et réactions allergiques systémiques incluant angio-œdème, urticaire, prurit, rash, difficultés à respirer, rarement bronchospasme

Examens biologiques:

Aucun trouble hydroélectrolytique, cliniquement significatif, n'a été associé au dorzolamide.

DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'utilisation de DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidose hyperchlorémique. Toutefois, le dorzolamide et ses métabolites étant principalement éliminés par voie rénale, DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution est par conséquent contre-indiqué chez ce type de patients.

Utilisation pendant la grossesse

DORZOLAMIDE CHAUVIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données cliniques fiables concernant les femmes enceintes. Chez le lapin, le dorzolamide a engendré des effets tératogènes à des doses maternotoxiques (voir la section 5.3).

Utilisation pendant l'allaitement

Il n'existe aucune preuve que le dorzolamide soit excrété dans le lait maternel. Une limitation de la prise de poids a été observée sur la progéniture des rates allaitantes sous dorzolamide.

DORZOLAMIDE CHAUVIN ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire du chlorhydrate de dorzolamide.

Symptômes

Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement devra être symptomatique et de soutien. Un déséquilibre hydroélectrolytique, l'apparition d'une acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. Les taux d'électrolytes sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec le dorzolamide.

Dans le cadre d'études cliniques, le dorzolamide a été administré en même temps que les médicaments généraux suivants, sans présenter aucune interaction: le timolol en solution ophtalmique, le bétaxolol en solution ophtalmique, et en médicaments généraux, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les inhibiteurs calciques, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment l'acide acétylsalicylique, et les hormones (par exemple œstrogène, insuline, thyroxine).

Le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par tout l'organisme même administré localement. Dans le cadre d'études cliniques, aucun déséquilibre acido-basique n'a été rapporté pendant le traitement par collyre à base de dorzolamide. Un tel déséquilibre a toutefois été observé avec l'administration d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, occasionnant des interactions dans certains cas (par exemple des effets toxiques pendant un traitement par salicylate à fortes doses). Ce type d'interaction doit donc être pris en considération chez les patients traités au DORZOLAMIDE CHAUVIN.

L'association du dorzolamide avec des myotiques et des agonistes adrénergiques n'a pas été pleinement évaluée pendant le traitement d'un glaucome.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.

Le traitement des patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotensifs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez les sulfamides, et bien qu'administré par voie locale, celui-ci passe dans la circulation générale. Par conséquent, les mêmes types d'effets indésirables que ceux observés avec les sulfamides peuvent survenir par voie locale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.

Le traitement par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu'il n'ait pas été observé de troubles acido-basiques avec le dorzolamide, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. Parce que le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent avoir un risque plus élevé de lithiase urinaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivites et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus de l'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide. L'administration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été rapportés chez des patients ayant des anomalies chroniques de la cornée préexistantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire, alors qu'ils étaient traités par DORZOLAMIDE BGR. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.

Des décollements de la choroïde contemporains d'hypotonie oculaire ont été rapportés après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

DORZOLAMIDE BGR contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut provoquer une irritation oculaire. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et il est nécessaire d'attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples. Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l'œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'œil sec et ceux présentant un risque d'endommagement de la cornée. Les patients doivent être surveillés en cas d'utilisation prolongée.

Population pédiatrique

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients avec un âge gestationnel de moins de 36 semaines et âgés de moins d'une semaine. En raison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfice risque doit être soigneusement étudié avant administration du dorzolamide chez les patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative.