Résumé des caractéristiques du médicament - DORZOSTILL

Dorzostill est indiqué :

en association avec des bêtabloquants,

en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêtabloquants ou pour lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués,

dans le traitement d'une pression intraoculaire élevée en cas de :

hypertension oculaire,

glaucome à angle ouvert,

glaucome pseudo-exfoliatif.

Effets cliniques :

Chez l'adulte

Chez les patients souffrant d'un glaucome ou d'une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO de base = 23 mmHg) ou deux fois par jour association à des bétabloquants à usage ophtalmique (PIO de base = 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle pouvant atteindre un an. L'effet de diminution de la PIO du dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et a persisté pendant l'administration au long cours. L'efficacité en monothérapie à long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. Utilisé comme traitement d'appoint avec des bêtabloquants à usage ophtalmiques, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % administrée quatre fois par jour.

Chez l'enfant

Une étude multicentrique, contrôlée versus traitement actif, en double insu d'une durée de trois mois a été menée chez 184 patients pédiatriques (dont 122 traités avec du dorzolamide) âgés de 1 semaine à moins de 6 ans, souffrant d'un glaucome ou d'une pression intraoculaire élevée (PIO de base > 22 mmHg) afin d'évaluer la sécurité des gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide administrées localement trois fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital ; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge-Weber-Krabbe, la dysgénésie iridocornéenne mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapie était la suivante :

Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.

Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou le timolol gel ophtalmique en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante : 30 patients de moins de 2 ans sont passés à une bithérapie de timolol gel ophtalmique 0,25% une fois par jour et dorzolamide 2% trois fois par jour ; 30 patients de plus de de 2 ans sont passés à une association fixe de dorzolamide 2 %/timolol 0,5% deux fois par jour.

Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire de sécurité d'emploi chez l'enfant. Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans la groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe timolol, bien qu'un léger avantage numérique ait été observé pour le timolol.

Aucune étude d'efficacité à long terme (> 12 semaines) n'est disponible.

Environ 26% des patients (20% des patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement dont la majorité étaient observés au niveau de l'œil et non graves comme une sensation brûlante et cuisante, une douleur et une sensation de piqûre. Un faible pourcentage (<4%) a présenté un œdème de la cornée ou ressenti un brouillard visuel. Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec le produit de comparaison.

Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes particulièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence en a été une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations de la substance active et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II, alors que des concentrations très faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance active initiale est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante, mais inhibe aussi une isœnzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges, où il se lie essentiellement à l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33%). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est lui aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui est entraîne une diminution rapide de la concentration initiale de la substance active suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. À l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observés après administration locale prolongée de dorzolamide.

Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou d'une acidose hyperchlorémique. Le dorzolamide et ses métabolites étant principalement excrétés par le rein, le dorzolamide est par conséquent contre-indiqué chez ces patients.

Grossesse

Le dorzolamide ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Chez des lapins, le dorzolamide administré à des doses materno-toxiques a produit des effets tératogènes.

Allaitement

On ignore si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel. Chez des rattes allaitantes, une diminution de la prise de poids corporel de la progéniture a été observée. Dans le cas où le traitement par dorzolamide est requis, l'allaitement n'est pas recommandé.

Seul un nombre limité de données est disponible concernant le surdosage chez l'homme par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été signalés à la suite d'une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Un déséquilibre hydroélectrolytique, une acidose et des effets nerveux centraux peuvent apparaître. La concentration des électrolytes sériques (en particulier du potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée pour le dorzolamide.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été associé aux médicaments suivants sans qu'aucune interaction indésirable n'ait été constatée : solution ophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétaxolol et médicaments systémiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des inhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine et des hormones (par exemple, œstrogènes, insuline et thyroxine).

L'association de dorzolamide avec des myotiques et des agonistes adrénergiques n'a pas été pleinement évaluée dans le cadre du traitement du glaucome.

Le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, en dépit de son administration topique, fait l'objet d'une absorption systémique. Aucune perturbation de l'équilibre acido-basique n'a été rapportée lors des études cliniques sur le dorzolamide. Ce type de réactions a été observé après l'utilisation d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux et ont causé dans certains cas des interactions avec d'autres médicaments (p. ex, réactions toxiques chez des patients traités avec de fortes doses de salicylates). L'éventualité de telles interactions doit donc être envisagée chez les patients recevant du dorzolamide.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec prudence chez ce type de patients.

Le traitement des patients souffrant d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle exige des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotenseurs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'un glaucome à aigu par fermeture de l'angle.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide commun aux sulfamides qui, en dépit de son administration topique, fait l'objet d'une absorption systémique. Les divers types d'effets indésirables imputables aux sulfamides administrés par voie générale peuvent donc être observés en cas d'administration topique notamment des réactions graves telles qu'un syndrome de Stevens Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Si des signes de réactions d'hypersensibilité sévères apparaissent, l'utilisation de cette préparation doit être interrompue.

Le traitement avec des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux a été associé à des lithiases urinaires secondaires à des perturbations de l'équilibre acido-basique, en particulier chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu'aucune modification de l'équilibre acido-basique n'ait été observée avec le dorzolamide, des calculs urinaires ont été rapportés dans de rares cas. Le dorzolamide étant un inhibiteur de l'anhydrase carbonique topique soumis à une absorption systémique, il peut accroître le risque de lithiase urinaire chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivite et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Une potentialisation des effets systémiques inhérents à l'inhibition de l'anhydrase carbonique est possible chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l'anhydrase carbonique oral et du dorzolamide. L'administration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations cornéennes irréversibles ont été signalés chez des patients présentant des anomalies cornéennes préexistantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire alors qu'ils étaient traités avec des gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide. Le dorzolamide topique doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Un décollement de la choroïde associé à une hypotonie oculaire a été rapporté après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation oculaire. Eviter le contact avec les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles avant l'application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut teinter ou jaunir les lentilles de contact souples.

Population pédiatrique

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les nourrissons nés prématurément avant la 36^e semaine de gestation et âgés de moins d'une semaine. En raison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfices/risques doit être minutieusement évalué avant d'administrer du dorzolamide à des patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative.