Résumé des caractéristiques du médicament - ESMOCARD

ESMOCARD 100 mg/10 ml est indiqué en cas de tachycardie supraventriculaire (hors cas de syndromes de pré-excitation), en période péri et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d'obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire et dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

ESMOCARD 100 mg/10 ml est également indiqué en cas de tachycardie et d'hypertension artérielle en période péri-opératoire et en cas de tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère que l'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

ESMOCARD 100 mg/10 ml n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants de moins de 18 ans .

ESMOCARD 100 mg/10 ml n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

Esmolol est un β-bloquant cardio-sélectif administré par voie parentérale.

Administré aux doses thérapeutiques, l'esmolol est dépourvu de propriétés sympathomimétiques significatives et d'action stabilisatrice de membrane significative (anesthésique local).

En raison des propriétés pharmacologiques l'esmolol a une action rapide et courte permettant d'adapter rapidement la dose:

Après une dose initiale élevée, une concentration plasmatique équilibrée est atteinte dans un délai de 5 minutes (sans la dose initiale, en 30 minutes). Cependant, l'effet thérapeutique est obtenu avant la concentration plasmatique stable. Ainsi, il est possible d'adapter le taux de perfusion pour obtenir l'effet pharmacologique désiré.

Le chlorhydrate d'esmolol est caractérisé par les effets hémodynamiques et électrophysiologiques typiques des β-bloquants:

Réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l'exercice

Réduction de l'isoprénaline à l'origine de l'augmentation de la fréquence cardiaque

Augmentation de la période de récupération du nœud SA

Retard de la conduction AV

Prolongation de l'intervalle AV avec le rythme sinusal normal et durant la stimulation auriculaire sans retard dans le tissu de His-Purkinje

Prolongation du temps de PQ, induction du bloc AV du 2^e degré

Prolongation de la période réfractaire fonctionnelle auriculo-ventriculaire

Effet inotrope négatif avec fraction d'éjection diminuée

Diminution de la tension artérielle.

Utilisation pédiatrique

Une étude d'efficacité/pharmacocinétique non controlée a été réalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant de tachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de 1 000 mcg/kg d'esmolol a été administrée suivie d'une perfusion continue de 300 mcg/kg/min. La TSV s'est arrêtée, pour 65 % des patients, dans les 5 minutes suivant le début de l'administration de l'esmolol.

Absorption

La cinétique du chlorhydrate d'esmolol est linéaire chez les adultes sains et la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si une dose de charge n'est pas utilisée, les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes dans un délai de 30 minutes pour des doses comprises entre 50 et 300 mcg/kg/min.

Distribution

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d'esmolol est très courte, environ 2 minutes.

Le volume de distribution est de l'ordre de 3,4 l/kg.

Biotransformation

Le chlorhydrate d'esmolol est métabolisé par les estérases en un métabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse de la liaison ester dans les érythrocytes.

Le métabolisme du chlorhydrate d'esmolol ne dépend pas de la dose dans l'intervalle posologique 50 à 300 mcg /kg/min.

Le chlorhydrate d'esmolol est lié à 55% aux protéines plasmatiques contre seulement 10% pour le métabolite acide.

Elimination

La demi-vie d'élimination se situe aux environs de 9 minutes après administration intraveineuse.

La clairance totale est de 285 ml/kg/min ; celle-ci ne dépend ni de la circulation hépatique ni d'aucun autre organe. L'esmolol est éliminé par les reins, partiellement inchangé (moins de 2% de la substance administrée), partiellement sous forme de métabolite acide qui n'a pas une action bêta-bloquante importante (moins de 0.1% d'esmolol). Le métabolite acide est excrété dans l'urine et a une demi-vie d'environ 3,7 heures.

Enfants

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 22 patients pédiatriques âgés de 3 à 16 ans. Une dose de charge de 1 000 mcg/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusion continue de 300 mcg/kg/min. La clairance corporelle totale moyenne observée a été de 119 ml/kg/min, le volume moyen de distribution de 283 ml/kg et la demi-vie d'élimination terminale moyenne de 6,9 min, ce qui indique que la cinétique du chlorhydrate d'esmolol chez les enfants est similaire à celle des adultes. Néanmoins, une importante variabilité a été observée entre les individus.

En cas d'effets indésirables, la posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml peut être réduite ou son administration interrompue.

La plupart des effets indésirables observés ont été légers et transitoires. Le plus important a été l'hypotension.

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes de systèmes d'organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables est classée comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)>

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

¹ Les vertiges et la diaphorèse sont associés à une hypotension symptomatique.

² En association avec des réactions au niveau du site d'injection et de perfusion.

³ Les β-bloquants par effet classe peuvent parfois déclencher ou aggraver le psoriasis.

⁴ Y compris les douleurs scapulaires et la costochondrite

Hypersensibilité à la substance active ;

Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

Maladie du sinus, troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire (en l'absence de stimulateur cardiaque), bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ;

Choc cardiogénique ;

Hypotension sévère ;

Insuffisance cardiaque décompensée ;

Administration concomitante ou récente de vérapamil par voie intraveineuse. ESMOCARD 2500 mg ne doit pas être administré dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement par vérapamil

Phéochromocytome non traité ;

Hypertension pulmonaire ;

Crise d'asthme aiguë ;

Acidose métabolique.

Grossesse

Il existe peu de données sur l'utilisation du chlorhydrate d'esmolol chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction .

Le chlorhydrate d'esmolol n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation du chlorhydrate d'esmolol pendant la grossesse pour pouvoir déterminer les effets nocifs possibles.

A ce jour, aucune donnée n'est disponible sur une majoration des anomalies congénitales chez l'homme.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. En cas de prise en fin de grossesse et compte tenu des propriétés pharmacologiques de l'esmolol, des effets secondaires, plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension et une bradycardie peuvent survenir chez le fœtus et les nouveau-nés.

Si le traitement par le chlorhydrate d'esmolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Le nouveau-né devra faire l'objet d'une surveillance accrue.

Allaitement

Le chlorhydrate d'esmolol ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

On ne sait pas si le chlorhydrate / les métabolites d'esmolol sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pas être exclu.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du chlorhydrate d'esmolol sur la fertilité chez l'être humain.

Des cas de surdosages accidentels importants d'ESMOCARD 100 mg/10 ml ont été rapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels, d'autres ont entraîné une invalidité permanente. Des injections en doses de charge de 625 mg jusqu'à 2,5 g (12,5 - 50 mg/kg) se sont avérées mortelles.

Symptômes

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

Traitement

En raison de la courte demi-vie d'élimination d'ESMOCARD 100 mg/10 ml (environ 9 minutes), en cas d'apparition d'effets indésirables, la première mesure à prendre est l'arrêt de la perfusion. Le temps de disparition des symptômes suite à un surdosage dépendra de la dose d'ESMOCARD 100 mg/10 ml administrée. Cela peut durer plus longtemps que les 30 minutes observées à l'arrêt des doses thérapeutiques d'ESMOCARD 100 mg/10 ml. La respiration artificielle peut être nécessaire. D'après les conséquences cliniques observées, les mesures générales suivantes doivent également être prises en considération :

En cas de bradycardie : Administration intraveineuse d'atropine ou d'autres agents anticholinergiques. Si le traitement est insuffisant pour traiter la bradycardie, l'implantation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérer nécessaire.

En cas de bronchospasme : Dans les cas de bronchospasme, administrer des sympathomimétiques bêta 2 en aérosol. En cas de réponse insuffisante, des sympathomimétiques bêta 2 peuvent être administrés par voie intraveineuse.

En cas d'hypotension : un remplissage vasculaire approprié et/ou l'administration de drogues vasopressives doivent être effectués.

En cas de dépression cardio-vasculaire ou de choc cardiogénique : des diurétiques ou des sympathomimétiques peuvent s'avérer nécessaires. La dose de sympathomimétiques dépend de l'effet thérapeutique (administrer en fonction des symptômes dobutamine, dopamine, noradrénaline, isoprénaline, etc).

Dans le cas où un autre traitement serait nécessaire, les produits suivants peuvent être donnés par voie intraveineuse, en fonction de la situation clinique et du jugement du professionnel de la santé traitant :

Atropine: 0,5 à 2 mg

Substance à effet inotrope positif

Ions calcium.

Il faut toujours faire preuve de prudence lorsque ESMOCARD 100 mg/10 ml est utilisé avec d'autres agents antihypertenseurs ou d'autres médicaments qui peuvent causer une hypotension ou une bradycardie : les effets d'ESMOCARD 100 mg/10 ml peuvent être renforcés ou les effets secondaires de l'hypotension ou de la bradycardie peuvent être exacerbés.

Les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et, dans une moindre mesure, le diltiazem ont un effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. Ne pas administrer cette thérapie combinée aux patients souffrant d'anomalies de la conduction et ne pas les traiter par ESMOCARD 100 mg/10 ml dans les 48 heures qui suivent l'arrêt du vérapamil .

Les inhibiteurs calciques tels que les dérivés de dihydropyridine (par exemple, la nifédipine) peuvent augmenter le risque d'hypotension. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et recevant un inhibiteur calcique, le traitement avec les agents bêtabloquants peut conduire à une insuffisance cardiaque. Une adaptation de la posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L'administration d'ESMOCARD 100 mg/10 ml en association avec des agents anti-arythmiques de classe I par exemple : disopyramide, quinidine) ainsi que l'amiodarone peut avoir un effet potentialisant sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et induire un effet inotrope négatif.

L'administration d'ESMOCARD 100 mg/10 ml en association avec l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut intensifier l'hypoglycémie (en particulier les β-bloquants non sélectifs). Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie tels qu'une tachycardie, mais d'autres signes comme les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas être masqués.

Médicaments anesthésiques

Si le statut volémique du patient est incertain ou si des médicaments antihypertenseurs sont administrés en association avec l'esmolol, une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque hypotenseur sont possibles.

La prolongation du β-blocage réduit le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. L'anesthésiste doit prendre en compte un traitement par bêta-boquant déjà existant en plus de celui par ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques d'inhalation peuvent être augmentés par l'administration concomitante d'ESMOCARD 100 mg/10 ml. La posologie d'un des agents peut être modifiée selon les besoins pour garantir l'hémodynamique désirée.

L'association d'ESMOCARD 100 mg/10 ml avec des agents de blocage ganglionnaire peut majorer l'effet hypotenseur.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent diminuer les effets hypotenseurs des bêta-bloquants.

La prudence est de rigueur en cas d'administration de floctafénine ou d'amisulpride et de bêta-bloquants comme l'esmolol.

L'administration en association d'antidépresseurs tricycliques, (comme l'imipramine et l'amitriptyline), de barbituriques et de phénothiazines (comme la chlorpromazine) aussi bien que d'autres antihypertenseurs (comme la clozapine)peut augmenter l'effet hypotenseur. Diminuer la posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml pour éviter une hypotension.

Lors de l'utilisation de bêta-bloquants, les patients à risque de réactions anaphylactiques peuvent être plus réactifs à l'exposition aux allergènes (accidentelle, diagnostique ou thérapeutique). Les patients qui prennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques .

Les effets d'ESMOCARD 100 mg/10 ml peuvent être neutralisés par l'administration en association de médicaments sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste adrénergique. La dose de l'un ou l'autre agent peut devoir être ajustée en fonction de la réponse du patient ou il faut envisager l'utilisation d'autres agents thérapeutiques.

Les agents dépléteurs de catécholamine tels que la réserpine, peuvent avoir un effet additif s'ils sont administrés avec des agents bêta-bloquants. C'est pourquoi les patients traités par ESMOCARD 100 mg/10 ml et un dépléteur de catécholamine doivent être sous stricte surveillance afin de détecter d'éventuels signes d'hypotension ou de bradycardie marquée (vertiges, syncope ou hypotension orthostatique).

L'utilisation de bêta-bloquants avec la moxonidine ou des agonistes alpha 2 (tels que la clonidine) augmente le risque de rebond hypertensif lors de l'arrêt. Si la clonidine ou la moxonidine sont utilisées en association avec un bêta-bloquant et que les deux traitements doivent être interrompus, il faut d'abord interrompre l'administration du bêta-bloquant, puis celle de la clonidine ou de la moxonidine après quelques jours.

L'utilisation de bêta-bloquants avec des dérivés de l'ergot peut entraîner une vasoconstriction périphérique sévère et de l'hypertension. Les données d'une étude d'interaction entre ESMOCARD 100 mg/10 ml et la warfarine ont montré que l'administration concomitante d'ESMOCARD 100 mg/10 ml et de warfarine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de warfarine. Les concentrations d'ESMOCARD, étaient néanmoins plus élevées lorsqu'il était administré avec la warfarine.

L'administration de digoxine et d'ESMOCARD 100 mg/10 ml, par voie intraveineuse, chez des volontaires sains, entraîne une augmentation de 10 à 20% des concentrations plasmatiques de digoxine. La combinaison des digitaliques et de l'ESMOCARD 100 mg/10 ml peut allonger le temps de conduction auriculo-ventriculaire. La digoxine n'a pas affecté la pharmacocinétique d'ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Chez les sujets sains, l'association entre la morphine et l'ESMOCARD 100 mg/10 ml n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de morphine. Les concentrations plasmatiques à l'équilibre d'ESMOCARD 100 mg/10 ml ont été augmentées de 46% en présence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinétique n'a été modifié.

L'effet d'ESMOCARD 100 mg/10 ml sur la curarisation induite par le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium a été étudié chez les patients devant subir une intervention chirurgicale. ESMOCARD 100 mg/10 ml n'a pas modifié le début du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium, mais la durée du blocage neuromusculaire est passée de 5 à 8 minutes. ESMOCARD 100 mg/10 ml a modérément prolongé la durée clinique (18,6%) et l'indice de récupération (6,7%) du mivacurium.

Bien que les interactions constatées dans les études avec la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium n'aient pas un impact clinique majeur, l'adaptation de posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être réalisée avec prudence chez les patients qui reçoivent également la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium.

ESMOCARD 2500 mg/10 ml solution à diluer pour perfusion DOIT ETRE DILUE AVANT UTILISATION PUIS UTILISE IMMEDIATEMENT APRES SON OUVERTURE (voir paragraphe 6)

Les dilutions inappropriées d'ESMOCARD peuvent entraîner de graves surdosages. Ces surdosages peuvent entraîner à leur tour une invalidité permanente ou s'avérer mortels.

ESMOCARD 2500 mg/10 ml solution à diluer pour perfusion contient de l'éthanol à 96 % et du propylenglycol.

La solution diluée contient une quantité d'éthanol inférieure à 100 mg.

Il est recommandé d'arrêter progressivement la perfusion en raison du risque de tachycardie par effet rebond.

Utiliser le chlorhydrate d'esmolol avec prudence chez les patients diabétiques ou hypoglycémiques:

la gravité de l'hypoglycémie est moins importante que celle constatée avec d'autres β-bloquants cardio-sélectifs. En effet, les β-bloquants peuvent masquer des symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie comme la tachycardie.

Le vertige et les sueurs, peuvent néanmoins ne pas être affectés.

L'effet indésirable le plus fréquemment constaté est une hypotension rapidement réversible par la réduction de la posologie ou l'arrêt d'administration. Les patients présentant une faible tension artérielle systolique, exigent une attention particulière en adaptant la posologie et pendant la perfusion de maintien.

Il est conseillé de surveiller continuellement la tension artérielle et l'ECG chez tous les patients traités par l'esmolol. En cas d'épisode d'hypertension, réduire le taux de perfusion ou arrêter l'administration de l'esmolol.

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, les β-bloquants ne doivent être administrés qu'avec prudence chez les patients souffrant d'un bloc cardiaque du premier degré.

La prudence est également de rigueur chez les personnes âgées, en commençant par la posologie la plus faible, mais la tolérance est habituellement bonne chez ces patients.

Les β-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d'angine chez les patients souffrant de l'angine de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction de l'artère coronaire entraînée par le récepteur alpha qui ne rencontre pas de résistance. Ne pas administrer les β-bloquants non sélectifs à ces patients et se limiter aux β-bloquants sélectifs 1 avec la plus grande prudence.

L'utilisation de l'esmolol pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d'arythmies supraventriculaires exige de la prudence si le patient est hémodynamiquement compromis ou qu'il prend d'autres médicaments qui diminuent une ou toutes les fonctions ci-après: résistance périphérique, obturation myocardique, contractilité myocardique, ou propagation d'impulsions électriques au niveau du myocarde. En dépit du début et de la fin rapide des effets de l'esmolol, plusieurs cas de décès ont été observés dans des états cliniques complexes où l'esmolol a été vraisemblablement utilisé pour maîtriser la fréquence ventriculaire.

Les patients souffrant d'une affection bronchospastique ne doivent pas recevoir les β-bloquants. En raison de sa sélectivité β₁ relative et de sa titrabilité, l'esmolol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections bronchospastiques. Cependant, puisque la sélectivité beta1 n'est pas absolue, titrer avec prudence jusqu'à ce que la plus faible dose efficace soit atteinte. Si des bronchospasmes devaient survenir, arrêter immédiatement la perfusion et administrer, le cas échéant, un agoniste beta₂.

Si le patient reçoit déjà un stimulateur des récepteurs bêta-2, il peut s'avérer nécessaire de réévaluer la posologie de cet agent.

Esmolol doit être utilisé avec prudence chez les patients avec un antécédent de sifflement respiratoire et d'asthme.

Chez des patients atteints de psoriasis ou ayant une anamnèse de psoriasis dans leur famille, les β-bloquants ne devront être administrés que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie et syndrome de Raynaud, claudication intermittente), utiliser les β-bloquants avec la plus grande prudence pour ne pas risquer d'aggraver ces troubles.

Les β-bloquants peuvent induire la bradycardie. Si la fréquence du pouls diminue à moins de 50-55 battements par minute au repos et que le patient présente des symptômes de bradycardie, réduire la posologie. Les β-bloquants sont susceptibles d'augmenter la sensibilité vers des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

La perfusion de concentrations de 20 mg/ml a été associée à une irritation veineuse significative et à la thrombophlébite chez les animaux et les êtres humains. L'extravasation de 20 mg/ml peut entraîner une grave réaction locale et une nécrose cutanée possible.

Des réactions locales ont également été observées suite à la perfusion de concentrations de 10 mg/ml. Par conséquent, la perfusion dans de petites veines ou par un cathéter papillon doit être évitée.

Administration chez la population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du chlorhydrate d'esmolol chez les enfants n'ont pas été établies.