Résumé des caractéristiques du médicament - FARMORUBICINE

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

carcinomes mammaires,

cancers de l'ovaire,

lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

cancers bronchiques à petites cellules,

sarcomes des parties molles,

cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

Cytostatique, agent intercalant.

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

La pharmacocinétique de l'épirubicine est linéaire dans l'intervalle de doses de 60 à 150 mg/m² et la clairance plasmatique n'est modifiée ni par la durée de perfusion ni par le schéma d'administration.

Distribution

Après administration intraveineuse, l'épirubicine est rapidement et largement distribuée dans les tissus. La fixation de l'épirubicine aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine, est d'environ 77% et ne dépend pas de la concentration du produit. L'épirubicine semble aussi se concentrer dans les globules rouges ; les concentrations dans le sang total sont environ le double des concentrations plasmatiques.

Biotransformation

L'épirubicine est largement et rapidement métabolisé par le foie ainsi que par d'autres organes et cellules, dont les globules rouges. Quatre voies principales de métabolisation ont été identifiées :

(1) réduction du groupe kéto en C-13, avec formation d'un 13(S)-hydroxy-dérivé, l'épirubicinol ;

(2) conjugaison du produit inchangé et de l'épirubicinol à l'acide glucuronique ;

(3) perte de la partie aminoglucosée par hydrolyse avec formation de doxorubicine et de doxorubicinol aglycones ;

(4) perte de la partie aminoglucosée par oxydoréduction avec formation du 7-désoxy-doxorubicine aglycone et du 7-désoxy-doxorubicinol aglycone.

L'épirubicinol a une activité cytotoxique in vitro représentant 1/10° de celle de l'épirubicine.

Élimination

L'épirubicine et ses principaux métabolites sont éliminés par excrétion biliaire et dans une moindre mesure par excrétion urinaire. Les résultats d'une étude de masse-balance chez un patient a montré que 60% de la dose totale radioactive a été recouverte, répartie comme suit : 34% dans les fécès et 27% dans les urines. Ces résultats sont concordants avec ceux de 3 patients avec obstruction extrahépatique et drainage percutané chez qui environ 35% et 20% de la dose administrée ont été retrouvés sous forme d'épirubicine ou de ses métabolites principaux dans la bile et les urines, respectivement, dans les 4 jours suivant le traitement.

La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatiques et rénales normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Insuffisance hépatique

L'épirubicine est éliminée par métabolisme hépatique et excrétion biliaire et sa clairance est réduite chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique. Au cours d'une étude sur l'influence de ce facteur, des patients ayant des tumeurs solides ont été classés en 3 groupes : les patients du groupe 1 (n=22) avaient des AST (SGOT) au-dessus de la normale (médiane : 93 UI/l), des taux de bilirubine normaux (médiane : 9 µmol/l) et ont reçu des doses d'épirubicine de 12,5 à 90 mg/m². Les patients du groupe 2 (n=8) avaient des altérations des AST (médiane : 175 UI/l) et de la bilirubine (médiane : 46 µmol/l) et ont reçu 25 mg/m² d‘épirubicine. Leurs paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux de patients avec des valeurs AST/bilirubine normales qui ont reçu 12,5 à 120 mg/m² d'épirubicine. La clairance plasmatique médiane de l'épirubicine a diminué, comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale, d'environ 30% chez les patients du groupe 1 et de 50% chez les patients du groupe 2. Les patients avec une atteinte hépatique plus grave n'ont pas été évalués .

Insuffisance rénale

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'épirubicine ou de son principal métabolite l'épirubicinol n'a été observée chez les patients ayant une créatinine sérique < 5 mg/dl. Une réduction de 50% de la clairance plasmatique a été rapportée chez 4 patients avec une créatinine sérique ≥ 5 mg/dl . Les patients dialysés n'ont pas été étudiés.

Les effets indésirables dont la liste figure dans le tableau ci-dessous ont été observés et rapportés au cours d'un traitement par épirubicine, avec les fréquences suivantes : très fréquents (> 1/10) ; fréquents (> 1/100 à ≤1/10) ; peu fréquents (> 1/1000 à ≤1/100) ; rares (> 1/10 000 à ≤1/1000) ; très rares (≤ 1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités peuvent s'attendre à présenter des effets indésirables. Les plus fréquents sont la dépression médullaire, les effets secondaires gastro-intestinaux, l'anorexie, l'alopécie et l'infection.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

Allaitement ,

myélosuppression persistante,

insuffisance hépatique sévère,

myocardiopathie et cardiopathie avec insuffisance cardiaque,

infarctus du myocarde récent,

arythmie sévère,

traitements antérieurs par l'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative, ,

patients souffrant d'infections systémiques aiguës,

angor instable,

en association avec les vaccins atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Fertilité

L'épirubicine peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par épirubicine de ne pas avoir d'enfant durant le traitement et jusqu'à 6 mois après, et de conserver leur sperme avant de débuter le traitement en raison d'une possible infertilité causée par l'épirubicine. Les femmes traitées ne doivent pas être enceinte durant le traitement. Les hommes et les femmes traités doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Grossesse

L'épirubicine est potentiellement tératogène et la prise d'épirubicine durant la grossesse peut entrainer des fausses couches, une toxicité embryonnaire et une mort fœtale. Durant la grossesse, en particulier durant le 1er trimestre, les médicaments cytotoxiques devraient être utilisés dans des indications strictes et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère ont été pesés au regard des risques possibles d'effets indésirables sur la reproduction.

Les femmes en âge de procréer doivent être parfaitement informées du danger potentiel pour le fœtus si elles sont enceintes durant le traitement par épirubicine et utiliser une contraception efficace durant le traitement.

Allaitement

Chez l'Homme, l'excrétion de l'épirubicine dans le lait n'est pas connue. Le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté durant le traitement par épirubicine.

Un surdosage aigu en épirubicine peut résulter en une dépression médullaire grave (principalement leucopénie et thrombopénie), une toxicité gastrointestinale (principalement mucite) et des complications cardiaques aiguës.

Lors de l'administration d'anthracyclines, des insuffisances cardiaques latentes ont pu être observées de plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement . Les patients doivent être étroitement suivis. Si des signes d'insuffisance cardiaque apparaissent, le patient doit être traité selon le protocole standard.

Traitement :

Symptomatique. L'épirubicine ne peut être éliminée par dialyse.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Autres formes d'interaction

L'épirubicine est surtout utilisée en association avec d'autres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment sur les effets médullaires/hématologiques et gastrointestinaux . L'utilisation de l'épirubicine dans des chimiothérapies associant d'autres produits potentiellement cardiotoxiques, de même que l'utilisation concomitante d'autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout au long du traitement.

L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité et/ou la toxicité de l'épirubicine .

Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent être administrés en association avec d'autres agents cardiotoxiques que sous surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient.

Le risque d'apparition d'une cardiotoxicité peut être majoré chez les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt d'un traitement par d'autres cardiotoxiques, en particulier ceux à longue demi-vie comme le trastuzumab. Le trastuzumab a une demi-vie de 28 à 38 jours et peut rester présent jusqu'à 27 semaines dans la circulation. En conséquence, les médecins devront éviter autant que possible d'instaurer un traitement à base d'anthracyclines dans les 27 semaines qui suivent l'arrêt du trastuzumab. En cas de recours aux anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients sous épirubicine. Il est possible d'administrer des vaccins tués ou inactivés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

La prise de cimétidine augmente les aires sous la courbe de l'épirubicine de 50% : elle doit être interrompue pendant le traitement.

Quand il est administré avant l'épirubicine, le paclitaxel peut augmenter les taux plasmatiques d'épirubicine et de ses métabolites, ces derniers n'étant cependant ni toxiques, ni actifs. La co-administration de paclitaxel ou de docetaxel n'affecte pas la pharmacocinétique de l'épirubicine si celle-ci est administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée à condition d'espacer l'administration de ces deux produits. Les perfusions d'épirubicine et de paclitaxel doivent être réalisées avec un intervalle minimum de 24 heures.

Le dexvérapamil risque de modifier la pharmacocinétique de l'épirubicine et peut augmenter ses effets myélosuppresseurs.

Une étude a permis de constater que le docétaxel pouvait augmenter les concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après celle-ci.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine du sang vers les tissus et peut modifier la répartition compartimentale de l'épirubicine dans les globules rouges.

L'administration simultanée d'interféron alpha-2-b peut entraîner une réduction tant de la demi-vie d'élimination terminale que de la clairance totale de l'épirubicine.

Il faut tenir compte du risque d'une importante perturbation de l'hématopoïèse en cas de (pré-) traitement par des médicaments ayant des effets sur la moelle osseuse (tels que les agents cytostatiques, les sulfamides, le chloramphénicol, la diphénylhydantoïne, les dérivés de l'amidopyrine, les antirétroviraux).

Une augmentation de la dépression médullaire peut survenir chez les patients recevant un traitement associant une anthracycline et la dexrazoxane.