Résumé des caractéristiques du médicament - FINASTERIDE

FINASTERIDE RATIOPHARM 5 mg, comprimé pelliculé, est indiqué dans le traitement et le contrôle de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) afin de:

réduire l'hypertrophie prostatique, améliorer le débit urinaire et améliorer les symptômes associés à l'HBP.

réduire les risques de rétentions aiguës d'urine et d'une intervention chirurgicale, notamment une résection transurétrale de la prostate (RTUP) et une prostatectomie.

FINASTERIDE RATIOPHARM 5 mg, comprimé pelliculé doit être administré aux patients présentant une hypertrophie de la prostate (volume prostatique supérieur à environ 40 ml).

Le finastéride est un inhibiteur spécifique de la 5 alpha-réductase, enzyme intracellulaire, qui métabolise la testostérone (T) en dihydrotestostérone (DHT), témoin biologique de l'activité de cette enzyme.

Il a été démontré que le développement de la glande prostatique et, par conséquent, l'hypertrophie bénigne de la prostate, est influencé par la DHT résultant de la transformation de la T en DHT dans la prostate, via l'activité de la 5 alpha-réductase.

Les sujets ayant un déficit congénital en 5 alpha-réductase ont un niveau très bas de DHT, une petite prostate et ne développent pas d'hypertrophie bénigne de la prostate.

Le finastéride fait chuter la DHT intraprostatique et circulante. La réduction significative de la DHT circulante apparaît dans les 24 heures suivant la prise orale de finastéride.

Le finastéride n'a pas d'affinité pour les récepteurs androgéniques.

Une différence significative de son activité comparée au placebo a été observée au cours des études cliniques :

à 3 mois pour la diminution du volume prostatique,

à 4 mois sur le flux maximal urinaire,

à 7 mois sur les scores symptomatiques.

Pour les prostates volumineuses, la réponse thérapeutique peut être plus importante.

Une étude (PLESS) randomisée, en double aveugle, a comparé le finastéride au placebo chez 3040 patients ayant une prostate volumineuse et des symptômes modérés à sévères d'hypertrophie bénigne de la prostate.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit du finastéride 5 mg/jour (1524 patients) soit du placebo (1516 patients) pendant 4 ans.

Le traitement par finastéride a permis d'obtenir :

Une réduction du nombre de patients ayant soit une rétention aiguë d'urine, soit un recours à une intervention chirurgicale sur la prostate : 100 (6,6%) sous finastéride contre 199 (13,2%) sous placebo.

Sous finastéride et sous placebo :

le nombre de patients ayant une rétention aiguë était respectivement de 42 (2,8% dans le groupe finasteride) et de 99 (6,6% dans le groupe placebo),

le nombre de patients ayant recours à une intervention chirurgicale de la prostate était respectivement de 69 (4,6% dans le groupe finasteride) et 152 (10,1% dans le groupe placebo).

Ainsi, le traitement de 100 patients pendant 4 ans a permis d'éviter environ 4 épisodes de rétention aiguë d'urine et 6 recours à une intervention chirurgicale.

En terme de tolérance, on observe sous finastéride, par rapport au placebo, une augmentation de 8,9% du pourcentage des patients présentant des effets : impuissance, chute de la libido, troubles de l'éjaculation ainsi que apparition de gynécomastie.

L'étude américaine MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, d'une durée moyenne de 5 ans a été réalisée sur 3047 hommes ayant une HBP symptomatique recevant, soit du finastéride 5 mg/jour (n=768), soit de la doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n=756), soit l'association de finastéride 5mg/jour et de doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n=786), soit un placebo (n=737). Le critère principal d'évaluation de l'étude était le temps écoulé entre la randomisation et la progression clinique de l'HBP, défini par la première apparition de l'un des critères suivants : augmentation ≥ à 4 points par rapport à la valeur de base du score symptomatique (mesuré sur l'échelle symptomatique validée par l'« American Urologic Association »), rétention aiguë d'urine, insuffisance rénale liée à l'HBP (élévation de la créatinine), infections urinaires récidivantes ou graves, ou incontinence.

Comparé au placebo, le traitement par le finastéride, la doxazosine ou l'association a entraîné une réduction significative du risque de progression clinique de l'HBP de respectivement 34% (p=0,0018), 39% (p=0,0002) et 67% (p<0,0001), correspondant à 128 cas (17,4%) sous placebo, 89 (11,6%) sous finastéride, 85 (11,2%) sous doxazosine et 49 (6,2%) avec l'association. La plupart des événements (274 sur 351) qui ont contribué à la progression de l'HBP sont liés à une augmentation ≥ à 4 points du score symptomatique; le risque d'augmentation du score symptomatique a diminué de 30% (p=0,0156), 46% (p=0,0001) et 64% (p<0,0001), respectivement dans les groupes finastéride, doxazosine et avec l'association par rapport au placebo.

L'incidence de la progression clinique de l'HBP était plus faible d'environ 5% avec l'association qu'avec le finastéride (IC 95% = [2,6%; 8,2%]; p<0,001) ou la doxazosine utilisés seuls (IC 95% = [2,2%; 7,8%] ; p<0,001).

41 des 351 événements contribuant à la progression de l'HBP, ont été des rétentions aiguës d'urine, 18 cas (2,4%) sous placebo, 6 (0,8%) sous finastéride, 13 (1,7%) sous doxazosine et 4 (0,5%) avec l'association ; le risque de développer une rétention aiguë d'urine a été réduit respectivement de 67% (p=0,0114), 31% (p=0,2963) et 79% (p=0,0013) dans les groupes finastéride, doxazosine et avec l'association par rapport au placebo. Seuls les groupes finastéride et association finastéride/doxazosine ont été significativement différents du placebo.

Le risque de recourir à un traitement invasif de l'HBP (critère secondaire) a été réduit de 64% (p=0,0004), 3% (p=0,8686) et 67% (p=0,0001) respectivement dans les groupes finastéride, doxazosine et avec l'association par rapport au placebo, ce qui correspond à 40 cas (5,4%) sous placebo, 15 (2%) sous finastéride, 41 (5,4%) sous doxazosine et 14(1,8%) avec l'association. Seuls les groupes finastéride et association finastéride/doxazosine ont été significativement différents du placebo.

Dans cette étude, le profil de sécurité et de tolérance des médicaments pris en association a généralement été comparable aux profils de chacun des médicaments pris séparément. Cependant, les effets indésirables liés aux deux classes d'organe suivantes : « système nerveux » et « système uro-génital », ont été observés plus fréquemment lorsque les deux médicaments étaient associés .

Absorption

La biodisponibilité du finastéride est d'environ 80 %. Les concentrations plasmatiques maximales du finastéride sont atteintes approximativement 2 heures après administration orale. L'absorption est complète après 6 à 8 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 93 %.

La clairance plasmatique et le volume de distribution du finastéride sont respectivement d'environ 165 ml/min (70-279 ml/min) et 76 litres (44-96 l).

Une accumulation de petites quantités de finastéride a été observée après administrations répétées.

Après une administration quotidienne de 5 mg, à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique de finastéride a été de 8-10 ng/ml. Celle-ci reste stable dans le temps.

Biotransformation

Le finastéride est métabolisé dans le foie. Le finastéride est principalement métabolisé par le système cytochrome P450 3A4 qu'il n'affecte pas. Après une dose orale chez l'homme de finastéride marqué au C14, deux métabolites avec un effet inhibiteur faible de la 5α-réductase ont été identifiés.

Élimination

La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 6 heures (4-12 heures), 8 heures (extrêmes 6-15 heures) chez les hommes âgés de plus de 70 ans. Après administration d'une dose de C14-finastéride, environ 39 % (32-46 %) de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites. Il n'y a pratiquement pas d'excrétion de finastéride inchangé dans les urines et environ 57 % (51-64 %) de la dose totale sont excrétés dans les fèces.

Dysfonctionnement rénal

Aucune modification de l'élimination du finastéride n'a été observée chez des patients présentant un dysfonctionnement rénal (clairance de la créatinine pouvant être aussi basse que 9 ml/min) .

Des études ont montré que le finastéride traversait la barrière hémato-encéphalique.

De petites quantités de finastéride ont été retrouvées dans le liquide séminal de patients traités.

Deux études réalisées chez des sujets sains (n = 69) recevant 5 mg/jour de finastéride pendant 6 à 24 semaines ont montré que la concentration de finastéride dans le sperme est passée de valeurs indétectables (< 0,1 ng/ml) à 10,54 ng/ml.

Les concentrations séminales de finastéride observées chez 16 sujets recevant 5 mg/jour de finastéride sont passées de valeurs indétectables (< 1,0 ng/ml) à 21 ng/ml au cours d'une étude précédemment réalisée au moyen d'une méthode de dosage moins sensible.

Ainsi, sur la base d'un volume d'éjaculat de 5 ml, la quantité de finastéride présente dans le sperme a été estimée de 50 à 100 fois plus basse que la dose de finastéride (5 µg), sans effet sur les taux de DHT circulante chez l'homme .

Chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique avec une clairance de la créatinine comprise entre 9 et 55 ml/min, la disponibilité d'une dose unique de C14-finastéride n'a pas été différente de celle des volontaires sains. La liaison aux protéines plasmatiques n'était pas non plus différente chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une partie des métabolites normalement excrétés par voie rénale est excrétée dans les selles. Par conséquent, l'excrétion fécale augmente proportionnellement à la diminution de l'excrétion urinaire des métabolites. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux non dialysés.

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont l'impuissance et la diminution de la libido. Ces effets surviennent généralement en début de traitement et pour la majorité des patients disparaissent avec la poursuite du traitement.

Les effets indésirables signalés durant les études cliniques et/ou après la commercialisation, avec le finastéride 5 mg et/ou le finastéride à doses plus faibles sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences des effets indésirables sont classées de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut pas être déterminée car ils sont issus de déclarations spontanées.

Par ailleurs, des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes lors des études cliniques et depuis la mise sur le marché du médicament .

L'étude MTOPS (Medical therapy of prostatic symptoms)

L'étude MTOPS a comparé le Finastéride 5 mg/jour (n = 768), la doxazosine 4 ou 8 mg par jour (n = 756), l'association de Finastéride 5 mg/jour et de doxazosine 4 ou 8 mg/jour (n = 786) et le placebo (n = 737). Dans cette étude, le profil de sécurité et de tolérance des traitements associés a généralement été comparable au profil de chacun des médicaments pris séparément. La fréquence des troubles de l'éjaculation chez les patients ayant reçu l'association était comparable à la somme des fréquences observées pour cet effet indésirable avec chacun des deux médicaments administrés en monothérapie.

Autres données à long terme

Lors d'une étude de 7 ans contrôlée contre placebo, ayant recruté 18 882 hommes en bonne santé, dont 9060 avaient subi une biopsie par ponction à l'aiguille, un cancer de la prostate a été détecté chez 803 (18,4%) des hommes recevant 5 mg de finastéride et chez 1147 (24,4%) des hommes recevant le placebo. Dans le groupe recevant 5 mg de finastéride, 280 (6,4%) des hommes avaient un cancer de la prostate avec des scores de Gleason de 7 à 10 détectés sur les biopsies à l'aiguille par rapport à 237 (5,1%) des hommes du groupe placebo. Les analyses supplémentaires suggèrent que l'augmentation de la prévalence du cancer de la prostate de haut grade observée dans le groupe recevant 5 mg de finastéride pourrait s'expliquer par un biais de détection dû à l'effet du finastéride sur le volume de la prostate. Parmi la totalité des cas de cancer de la prostate diagnostiqués lors de cette étude, approximativement 98% ont été classifiés comme étant intracapsulaires (stade clinique T1 ou T2) au moment du diagnostic. L'importance clinique des données du score de Gleason de 7-10 n'est pas connue.

Résultats des examens biologiques

Lors de l'évaluation en est réduit généralement chez les patients traités par Finastéride .

Hypersensibilité au finastéride ou à l'un des excipients.

L'usage de ce médicament est contre-indiqué chez la femme et l'enfant .

Ce médicament ne doit pas être pris par les hommes qui prennent des comprimés de finastéride à 5 mg ou tout autre inhibiteur de la 5α-réductase pour une hyperplasie bénigne de la prostate ou pour toute autre raison.

Le finastéride n'a pas d'indication thérapeutique chez la femme .

Le finastéride est contre-indiqué pendant la grossesse.

Du fait que les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone, ces médicaments, y compris le finastéride, pourraient provoquer des anomalies des organes génitaux externes d'un fœtus de sexe masculin lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte .

Exposition au finastéride et risque pour le fœtus de sexe masculin

Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être doivent éviter tout contact avec des comprimés écrasés ou cassés de finastéride en raison de la possibilité d'absorption de ce produit et du risque potentiel consécutif pour un fœtus de sexe masculin .

Les comprimés de FINASTERIDE RATHIOPHARM 5 mg sont pelliculés, ce qui empêche le contact avec le principe actif lors de la manipulation normale, à condition que les comprimés ne soient ni cassés, ni écrasés.

De petites quantités de finastéride ont été retrouvées dans le sperme de sujets recevant 5 mg de finastéride par jour. Il n'existe pas de données permettant de conclure qu'un fœtus mâle est affecté si sa mère est exposée au sperme d'un patient traité par le finastéride.

Lorsque la partenaire du patient est enceinte ou susceptible de l'être, il est recommandé d'utiliser des préservatifs afin de minimiser l'exposition de la partenaire au sperme.

Le finastéride n'a pas d'indication thérapeutique chez la femme .

Le passage du finastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques de finastéride allant jusqu'à 400 mg et de doses répétées de finastéride allant jusqu'à 80 mg/jour pendant 3 mois (n = 71) n'a pas entraîné d'effets indésirables dose-dépendants.

Aucun traitement spécifique du surdosage de Finastéride 1 mg Comprimés pelliculés n'est recommandé.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté

Aucune interaction médicamenteuse d'importance clinique n'a été identifiée.

Le finastéride est d'abord métabolisé par le système du cytochrome P450 3A4sans l'altérer. Bien que le risque que le finastéride modifie la pharmacocinétique d'autres médicaments soit considéré comme faible, il est vraisemblable que les inhibiteurs et les inducteurs du cytochrome P450 3A4 modifieront la concentration plasmatique du finastéride. Cependant, compte tenu des marges de sécurité établies, il est improbable qu'une augmentation consécutive à l'utilisation concomitante de tels inhibiteurs soit cliniquement significative. Les composants qui ont été testés chez l'homme incluaient l'antipyrine, la digoxine, le glibenclamide, le propranolol, la théophylline et la warfarine et aucune interaction n'a été détectée.

En l'absence de données sur l'utilisation concomitante du finastéride et du minoxidil par voie topique chez l'homme présentant une chute de cheveux, la co-administration n'est pas recommandée.

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Généralités

Les patients présentant un résidu post-mictionnel important et/ou un débit urinaire sévèrement diminué doivent faire l'objet d'un suivi attentif afin de détecter une éventuelle uropathie obstructive.

La consultation d'un urologue par les patients traités par le finastéride doit être envisagée.

Une obstruction due à un profil de croissance trilobaire de la prostate doit être exclue avant le traitement par finastéride.

Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Le Finastéride étant métabolisé par le foie , la prudence est recommandée chez les patients dont la fonction hépatique est diminuée, car la concentration plasmatique de Finastéride peut être augmentée chez ces patients.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des affections héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Pour éviter des complications obstructives, il est important que les patients présentant une large quantité d'urine résiduelle et/ou dont le flux urinaire est gravement diminué fassent l'objet d'une surveillance attentive. On devra envisager la possibilité d'une intervention chirurgicale.

Effets sur le taux de PSA (antigène prostatique spécifique) et sur le dépistage du cancer prostatique

Jusqu'ici, il n'a pas été mis à jour de bénéfice clinique chez les patients souffrant d'un cancer de la prostate et traités par le finastéride. Les patients présentant une HBP et un taux sérique élevé de PSA (antigènes prostatiques spécifiques) ont été suivis lors d'études cliniques contrôlées, et ont été soumis à plusieurs dosages des PSA et à plusieurs biopsies prostatiques. Lors de ces études de HBP, le finastéride n'a pas semblé altérer le taux de détection du cancer de la prostate, et l'incidence globale du cancer de la prostate n'était pas significativement différente chez les patients traités par le finastéride ou chez ceux ayant reçu le placebo.

Avant de commencer tout traitement par Finastéride, et périodiquement par la suite, il est recommandé, afin d'exclure la possibilité de cancer de la prostate, d'effectuer un toucher rectal et, si nécessaire, de déterminer le taux de PSA (antigène prostatique spécifique). Le taux de PSA sérique est également utilisé pour détecter le cancer de la prostate. En général, un taux initial de PSA > 10 ng/ml (Hybritech) doit inciter à procéder à des examens supplémentaires et à envisager une biopsie ; lorsque les taux de PSA sont compris entre 4 et 10 ng/ml, il est conseillé de procéder à des examens supplémentaires. Les taux de PSA peuvent être similaires chez les patients atteints d'un cancer de la prostate et ceux qui ne le sont pas. Par conséquent, un taux de PSA dans les limites normales de référence chez un homme présentant une HBP et traité par le finastéride ou non, n'exclut pas la possibilité d'un cancer de la prostate. Une concentration initiale de PSA < 4 ng/ml n'exclut pas la possibilité d'un cancer de la prostate.

Le finastéride entraîne une diminution d'environ 50 % du taux de PSA chez les patients atteints d'une HBP, même en présence d'un cancer de la prostate. Cette diminution des taux de PSA chez les patients présentant une HBP et traités par Finastéride devra être prise en considération lors de l'évaluation des taux de PSA et ne devra pas exclure la possibilité d'un cancer de la prostate concomitant. Cette diminution est prévisible quel que soit le taux de PSA, bien qu'il puisse varier d'un patient à l'autre. Chez les patients traités par finastéride depuis six mois ou plus, le taux de PSA devra être multiplié par deux pour pouvoir être interprété par rapport aux valeurs de référence chez l'homme non traité. Cet ajustement permet au test du PSA de conserver sa sensibilité et sa spécificité ; il maintient la capacité de ce test à détecter un cancer de la prostate.

Toute augmentation persistante du taux de PSA chez les patients traités par finastéride devra être surveillée étroitement, et la possibilité d'une mauvaise observance au traitement devra être prise en compte.

Le finastéride n'entraine pas une diminution significative du taux de PSA libre (par rapport au taux de PSA total), et ce dernier reste constant même sous l'influence du finastéride.

Lorsque le taux de PSA libre est utilisé comme outil de dépistage du cancer de la prostate, aucun ajustement n'est nécessaire.

Les femmes enceintes ou susceptibles de l'être devront éviter tout contact avec les comprimés cassés ou écrasés de finastéride, en raison d'une absorption possible du Finastéride et des risques éventuels que cela pourrait entraîner chez les fœtus mâles. Les comprimés de Finastéride sont pelliculés ce qui empêche tout contact avec le principe actif lors de la manipulation normale, à condition que les comprimés ne soient ni cassés ni écrasés

Interactions médicamenteuses/avec les paramètres biochimiques

Effet sur les concentrations de PSA

La concentration sérique de PSA est corrélée avec l'âge du patient et le volume prostatique, et le volume prostatique est corrélé avec l'âge du patient. Lors de l'évaluation des analyses biochimiques du taux d'APS, il convient de prendre en compte le fait que les taux de PSA diminuent lorsque le patient est traité par le finastéride. Chez la plupart des patients, une diminution rapide du taux de PSA est observée dans les premiers mois du traitement ; par la suite, les taux d'APS se stabilisent pour atteindre une nouvelle ligne de base. La ligne de base postérieure au traitement est approximativement la moitié de la valeur préalable au traitement. Par conséquent, chez des patients typiques traités par le finastéride pendant six mois ou plus, les valeurs de PSA doivent être doublées pour pouvoir être comparées aux plages normales observées chez des hommes non traités. Pour l'interprétation clinique, voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, effet sur la PSA et la détection du cancer de la prostate.

Cancer du sein chez l'homme

Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes prenant du finastéride 5 mg lors des études cliniques et depuis la mise sur le marché de ce produit. Les médecins doivent demander à leurs patients de leur signaler rapidement tout changement observé dans leur tissu mammaire, tel que la présence de grosseurs, de douleurs, d'une gynécomastie ou d'un écoulement mammaire.

Changements de l'humeur et dépression

Des changements de l'humeur, y compris une humeur dépressive, une dépression et, moins fréquemment, des idées suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par finastéride 5 mg. Les patients doivent être surveillés pour les symptômes psychiatriques et, si ceux-ci apparaissent, il devra être conseillé aux patients de solliciter un avis médical.Usage pédiatrique

Le finastéride est contre-indiqué chez les enfants.

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants.

Lactose

Le comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients souffrant de l'un des déficits génétiques ci-après ne doivent pas prendre ce médicament : intolérance au galactose, déficit en lactase totale ou malabsorption du glucose-galactose.