Résumé des caractéristiques du médicament - GEMCITABINE

La gemcitabine en association avec le cisplatine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de l'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine en association avec le cisplatine est indiquée dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par la gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez les patients ayant un score de performance de 2.

La gemcitabine en association avec le carboplatine est indiquée dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique chez les patientes présentant une rechute de la maladie après une période sans récidive d'au moins 6 mois suivant un traitement de première ligne à base de platine.

La gemcitabine en association avec le paclitaxel est indiquée dans le traitement du cancer du sein non résécable, localement récidivant ou métastatique chez les patientes présentant une rechute de la maladie après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf en cas de contre indication clinique.

Activité cytotoxique dans des modèles de cultures cellulaires:

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diverses cellules murines et tumorales humaines en culture. Son action est phase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement la mort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certaines circonstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre la jonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabine dépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans des modèles précliniques:

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de la gemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action:

La gemcitabine (dFdC), qui est un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par une nucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP) actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de la synthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP. D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquement responsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosides triphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations de désoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon est incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en cours de formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suite de cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète de la synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après son incorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus de mort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques:

Cancer de la vessie: Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints de carcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contre méthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme de survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de taux de réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p=0,512). Cependant, l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicité que MVAC.

Cancer du pancréas: Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints de cancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un taux de réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatif au 5-fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules: Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localement avancé ou métastatique, la gemcitabine en association avec le cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul (31,0 % et 12,0 %, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observés chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par cisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patients atteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et de cisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif à une association de cisplatine et d'étoposide (40,6 % et 21,2 %, respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités par étoposide/cisplatine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans les deux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire: Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes de carcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois après avoir achevé un traitement à base de sels de platine ont été randomisées avec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2 % dans le bras GCb contre 30,9 % dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein: Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintes de cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique après chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, la gemcitabine en association avec le paclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globale était de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientes traitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4 % et 26,2 % respectivement (p= 0,0002).

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patients dans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à 79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchique non à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m²qui ont été perfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de la perfusion) était de 3,2 à 45,5 mcg/mL. Les concentrations plasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes sont supérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l'heure qui suit.

Distribution

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m² pour les femmes et 17,5 L/m² pour les hommes (la variabilité inter-individuelle était de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphérique était de 47,4L/m². Le volume du compartiment périphérique ne variait pas selon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée comme négligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et le sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début de la perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une fois par semaine.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dans le foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sont considérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.

Excrétion

La clairance systémique est comprise entre 29,2 L/h/m²et 92,2 L/h/m² suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m² administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibles chez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose de gemcitabine. L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrété sous forme inchangée. La clairance rénale est de 2 à 7 L/h/m².

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de gemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellement sous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique de la dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Les concentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine : des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans ces cellules. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Le pic plasmatique (3-15 minutes après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m² en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à 1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures). La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 L/m² (extrêmes : 11 et 22 L/m²). Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 L/m² (extrêmes : 96 et 228 L/m²).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 L/h/m² (extrêmes : 1 et 4 L/h/m²).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de la gemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré et significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

Hématologiques

La gemcitabine peut induire une aplasie médullaire, entraînant une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. La myélosuppression est généralement modérée, elle est plus prononcée pour la lignée granulocytaire. La thrombocytémie est un autre effet fréquemment rapporté.

Hépatiques:

Des augmentations des transaminases hépatiques sont observées. Elles sont habituellement faibles, transitoires et ne nécessitent que rarement l'arrêt du traitement. La prudence s'impose toutefois chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Œso -Gastro-intestinaux:

Nausées, parfois accompagnées de vomissements. Ces effets secondaires justifient des mesures thérapeutiques dans approximativement 20% des cas, mais n'imposent que rarement la diminution de la dose et sont faciles à traiter par les anti-émétiques classiques. Diarrhées, toxicité buccale à type de mucite.

Pulmonaires:

Dans les heures qui suivent l'injection de gemcitabine, les patients peuvent présenter une dyspnée qui est généralement d'intensité faible et de courte durée. Elle nécessite rarement une réduction de la posologie et disparaît habituellement sans traitement spécifique. Son mécanisme est inconnu et sa relation avec la gemcitabine n'est pas claire.

Des cas d'œdème pulmonaire, de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS), d'étiologie inconnue ont été rapportés au cours du traitement par gemcitabine. Dès leur survenue, l'arrêt de la gemcitabine doit être envisagé.

Rénaux:

Une protéinurie et une hématurie modérées surviennent chez près de la moitié des patients, mais sont rarement significatives sur le plan clinique; elles ne sont habituellement pas associées à des modifications de la créatinine sérique ou de l'urémie. On a cependant rapporté quelques cas d'insuffisance rénale d'étiologie incertaine.

Aucune toxicité rénale cumulative n'a été observée. .

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique ont été rapportées chez les patients recevant de la gemcitabine. Le traitement par gemcitabine doit être interrompu dès les premiers signes d'anémie hémolytique micro-angiopathique tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine ou de la LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible même à l'arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.

Allergiques:

Des éruptions peuvent survenir et s'accompagner de prurit. L'éruption est habituellement faible, ne nécessite pas de réduction posologique et répond à un traitement local. Une desquamation, une vésiculation et une ulcération sont des effets secondaires rapportés occasionnellement.

Un bronchospasme a parfois été rapporté. Ce bronchospasme est habituellement d'intensité modérée et passager, mais il peut requérir un traitement parentéral. La gemcitabine ne doit pas être administrée aux patients ayant une hypersensibilité connue à ce produit. De rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés.

Cardiaques:

Des cas d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive et d'arythmie ont été observés.

On a rapporté quelques cas d'hypotension.

Cutanés:

Des manifestations cutanéo-musculaires sévères à type de dermato-polymyosite, au niveau du site antérieurement irradié, ont été rapportées après administration successive de radiothérapie et gemcitabine.

Autres:

Un syndrome grippal rarement sévère peut survenir. Il est généralement de courte durée et nécessite rarement une diminution de la posologie. Fièvre, céphalées, dorsalgie, frissons, myalgies, asthénie et anorexie sont les symptômes les plus communément rapportés.

De même, une toux, une rhinite, des malaises, des sueurs et une insomnie sont couramment signalés. La fièvre et l'asthénie sont également rapportées comme symptômes isolés. Le mécanisme à la base de cette toxicité est inconnu. Le paracétamol peut en atténuer les symptômes.

Œdème périphérique, très rarement œdème facial. L'œdème périphérique est habituellement modéré et n'impose que rarement une réduction de la posologie, mais peut être douloureux; il est généralement réversible après l'arrêt de la gemcitabine. Le mécanisme à la base de cette toxicité est inconnu. Il n'y a aucune association avec des signes d'insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale.

Les effets secondaires suivants sont aussi couramment rapportés: alopécie (en général minime), somnolence.

Hypersensibilité connue à la gemcitabine et aux excipients

Association concomitante de la gemcitabine et de la radiothérapie, en raison du risque de radiosensibilisation, d'apparition de fibroses pulmonaires et oesophagiennes sévères.

En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) .

Association gemcitabine/cisplatine chez l'insuffisant rénal sévère.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la gemcitabine chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré des effets toxiques sur la reproduction . Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, il ne faut pas utiliser de médicaments cytotoxiques sauf en cas de nécessité absolue et lorsque les bénéfices potentiels pour la mère peuvent être supérieurs aux risques pour le fœtus. Par conséquent, pour éviter toute grossesse, les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Il faut conseiller aux hommes traités par la gemcitabine de s'informer sur les possibilités de cryoconservation du sperme avant le traitement étant donné qu'un traitement par la gemcitabine peut rendre stérile.

On ignore si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets néfastes potentiels sur le nouveau-né. Un sevrage est indispensable dans les cas où le traitement par la gemcitabine pendant l'allaitement est une nécessité absolue.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de la gemcitabine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de la gemcitabine ont été observés .

Il n'existe aucun antidote pour combattre un surdosage en gemcitabine. Des doses unitaires atteignant 5,7 g/m² ont été administrées en perfusion intraveineuse en l'espace de 30 minutes tous les 15 jours; la toxicité a été cliniquement acceptable. En cas de suspicion de surdosage, il faut assurer une surveillance hématologique (numération-formule sanguine et plaquettes) et instaurer un traitement symptomatique, au besoin.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Antivitamines K(AVK)

La grande variabilité de la coagulabilité et de l'augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par AVK, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée .

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m² de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement: 4 795 cm³]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m² deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

Mises en garde spéciales

En cas d'utilisation successive, la possibilité de radiosensibilisation grave justifie qu'un intervalle d'au moins 4 semaines sépare la chimiothérapie par la gemcitabine de la radiothérapie. Ce délai peut être raccourci si l'état clinique du patient l'exige.

Une toxicité accrue a été démontrée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence d'administration.

Comme d'autres agents cytotoxiques, la gemcitabine peut induire une aplasie médullaire qui se traduit par une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. Cette thrombocytopénie est souvent sévère et nécessite parfois le recours aux transfusions plaquettaires. Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite généralement pas de réduction de la dose et rarement l'arrêt du traitement.

Hypersensibilité: de rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés.

Précautions d'emploi

Les patients recevant de la gemcitabine doivent faire l'objet d'un suivi attentif. Les paramètres biologiques doivent être contrôlés par un laboratoire d'analyses médicales. Le traitement de l'éventuelle toxicité du médicament peut être requis.

Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme pour d'autres cytotoxiques, il convient d'envisager la possibilité d'aplasie médullaire cumulée en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Les patients recevant de la gemcitabine doivent faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi hématologique avec numération formule sanguine et plaquettes. Une suspension ou une modification du traitement doit être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée . Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.

La gemcitabine sera utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques en l'absence d'étude. Une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 ml/mn et 80 ml/mn n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.

L'utilisation de la gemcitabine devra être évitée chez la femme enceinte ou allaitante .

Ce médicament contient 0,7 mg de sodium par ml de solution reconstituée. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.