Résumé des caractéristiques du médicament - GEMTIBA

Cancer de la vessie:

Traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

Cancer du sein:

Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, en association avec le paclitaxel, chez les patientes présentant une récidive après une chimiothérapie (néo)adjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, sauf contre-indication clinique.

Cancer du poumon non à petites cellules:

Traitement du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Cancer du pancréas:

Traitement de l'adénocarcinome du pancréas, localement avancé ou métastatique, chez les patients en bon état général et disposant de réserves médullaires suffisantes.

Activité cytotoxique sur des modèles de cultures cellulaires:

La gemcitabine exerce un puissant effet cytotoxique vis-à-vis de diverses cultures de cellules tumorales murines et humaines. Il s'agit d'un effet spécifique d'une phase cellulaire, qui détruit essentiellement les cellules en phase de synthèse de l'ADN (phase S) et, dans certaines conditions, empêche les cellules de passer de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'effet cytotoxique de la gemcitabine est à la fois dépendante de la concentration et du temps.

Activité antitumorale sur des modèles précliniques:

Sur des modèles animaux de tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma d'administration. En général, un traitement à intervalles de 3 ou 4 jours s'est montré plus efficace et/ou moins toxique que l'administration quotidienne de gemcitabine.

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action:

La gemcitabine (dFdC) est métabolisée dans les cellules par des nucléoside-kinases qui la transforment en des nucléosides actifs, diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP). L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de la synthèse d'ADN par suite de deux effets du dFdCDP et du dFdCTP. En premier lieu, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est l'unique catalyseur des réactions donnant naissance aux désoxynucléosides triphosphates pour la synthèse d'ADN. L'inhibition de cette enzyme par le dFdCDP réduit les concentrations des désoxynucléosides en général, et celle du dCTP en particulier. En deuxième lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour l'incorporation dans l'ADN (auto-potentialisation).

De même, une faible quantité de gemcitabine peut également être incorporée dans l'ARN. Ainsi, la réduction de la concentration intracellulaire de dCTP potentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN-polymérase epsilon est pratiquement incapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les brins d'ADN en cours de croissance. Après l'incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est ajouté aux brins d'ADN en cours de croissance. Cette addition entraîne une inhibition quasi-totale de la synthèse ultérieure de l'ADN (fin de la chaîne masquée). Après l'incorporation dans l'ADN, la gemcitabine semble induire la mort cellulaire programmée, un phénomène appelé apoptose.

Pharmacocinétique de la gemcitabine:

Les paramètres pharmacocinétiques de la gemcitabine ont été évalués lors de 7 études, portant sur un effectif de 353 patients (121 femmes et 232 hommes, âgés de 29 à 79 ans). Parmi ces patients, environ 45 % étaient atteints de cancer du poumon non à petites cellules et 35 % de cancer du pancréas. Avec des doses allant de 500 à 2 592 mg/m², perfusées en l'espace de 0,4 à 1,2 heures, les paramètres pharmacocinétiques ont été les suivants:

Concentrations plasmatiques maximales (atteintes dans les 5 minutes suivant la fin de la perfusion): 3,2 à 45,5 μg/ml.

Volume de distribution du compartiment central: 12,4 l/m² pour les femmes et 17,5 l/m² pour les hommes (variabilité interindividuelle de 91,9 %).

Volume de distribution du compartiment périphérique: 47,4 l/m².

Le volume du compartiment périphérique n'a pas varié en fonction du sexe.

Liaison aux protéines plasmatiques: négligeable.

Clairance systémique: comprise entre 29,2 l/h/m² et 92,2 l/h/m² suivant le sexe et l'âge (variation interindividuelle de 52,2 %). Chez les femmes, la clairance est environ 25 % plus basse que chez les hommes. Bien que rapide, la clairance semble diminuer avec l'âge dans les deux sexes. A la dose recommandée de gemcitabine (1 000 mg/m² en perfusion de 30 minutes), une réduction de la clairance dans les deux sexes ne devrait pas exiger une réduction de la dose de gemcitabine.

Demi-vie: comprise entre 42 et 94 minutes, suivant l'âge et le sexe. Avec le schéma posologique recommandé, l'élimination de la gemcitabine devrait être pratiquement achevée en l'espace de 5 à 11 heures après le début de la perfusion. En cas d'administration une fois par semaine, il n'y a aucune accumulation de gemcitabine.

Excrétion urinaire: moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée.

Clairance rénale: 2-7 l/h/m².

Métabolisme:

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine-désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine donne naissance à des mono, di, et triphosphates de gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés dans le plasma ou les urines. Le principal métabolite, la 2'-désoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU), présent dans le plasma et les urines, est inactif.

Pharmacocinétique de la dFdCTP:

Ce métabolite est décelé dans les cellules mononucléées du sang périphérique et les informations ci-dessous s'appliquent à ces cellules.

Demi-vie terminale: 0,7-12 heures.

Les concentrations intracellulaires augmentent proportionnellement aux doses de gemcitabine, dans la fourchette de doses allant de 35 à 350 mg/m²/30 minutes, ce qui donne des concentrations d'équilibre de 0,4 -5 µg/ml. Aux concentrations plasmatiques de gemcitabine dépassant 5 µg/ml, les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation de cette substance est saturable dans ces cellules. Après l'administration d'une dose de 1 000 mg/m²/30 minutes, les concentrations plasmatiques de la molécule mère dépassent 5 µg/ml pendant environ 30 minutes après la fin de la perfusion et restent supérieures à 0,4 µg/ml pendant encore une heure.

Pharmacocinétique de la dFdU:

Concentrations plasmatiques maximales (3 à 15 minutes après une perfusion de 1 000 mg/m² en l'espace de 30 minutes): 28 à 52 μg/ml.

Concentration minimale après un traitement hebdomadaire: 0,07 à 1,12 μg/ml sans accumulation manifeste.

Courbe triphasique de concentration plasmatique en fonction du temps, demi-vie moyenne de la phase terminale: 65 heures (entre 33 et 84 heures).

Formation de dFdU à partir de la molécule mère: 91-98 %.

Volume moyen de distribution du compartiment central: 18 l/m² (entre 11 et 22 l/m²).

Valeur moyenne du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss): 150 l/m² (entre 96 et 228 l/m²).

Distribution tissulaire: importante.

Clairance apparente moyenne: 2,5 l/heure/m² (entre 1 et 4 l/heure/m²).

Excrétion urinaire: complète.

Elimination absolue: Quantité retrouvée en l'espace d'une semaine: 92 %-98 %, dont 99% sous forme de dFdU, 1% de la dose est excrété dans les selles.

Hypersensibilité à la substance active (gemcitabine) ou à l'un des excipients du produit.

Allaitement.

Administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune .

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'emploi de la gemcitabine chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction . Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, les médicaments cytotoxiques ne doivent être utilisés seulement en cas de nécessité absolue et lorsque les bénéfices du traitement pour la mère devront être supérieurs aux risques éventuels encourus par le fœtus. Donc pour éviter toute grossesse, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Une infertilité étant possible, il est recommandé aux hommes traités par la gemcitabine de s'informer sur les possibilités de cryoconservation du sperme avant le début de traitement.

On ignore si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets néfastes possibles sur le nouveau-né. Un sevrage est necessaire dans le cas de la nécessité d'un traitement par gemcitabine pendant la période d'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de la gemcitabine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de la gemcitabine ont été observés .

Il n'existe pas d'antidote à la gemcitabine. Des doses uniques atteignant 5,7 g/m² ont été administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes tous les 15 jours avec une toxicité cliniquement acceptable. En cas de suspicion de surdosage, il faut assurer une surveillance hématologique (numération-formule sanguine et plaquettes) et instaurer un traitement symptomatique, si besoin est.

Radiothérapie:

En traitement concomitant (en même temps que la gemcitabine ou à intervalle de ≤ 7 jours)

La toxicité de cette association thérapeutique dépend de nombreux facteurs: la dose et la fréquence d'administration de la gemcitabine, la dose d'irradiation, la préparation radiothérapeutique, le type de tissu irradié et le volume de radiations administré. Les études précliniques et cliniques ont montré que la gemcitabine était dotée d'une activité radiosensibilisante.

Dans une étude clinique chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, où la gemcitabine était administrée à la dose de 1 000 mg/m² pendant 6 semaines consécutives, conjointement à une radiothérapie thoracique thérapeutique, il a été observé une importante toxicité se manifestant par une mucosite grave, mettant en jeu le pronostic vital (notamment œsophagite et pneumonie), en particulier chez les patients qui avaient reçu une radiothérapie étendue (volume médian irradié = 4 795 cm³). Des études ultérieures suggèrent qu'il est possible d'administrer de plus faible dose de gemcitabine au cours qu'une radiothérapie concomitante de toxicité prévisible. Dans une étude de Phase II, les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées avec de la gemcitabine (600 mg/m², 4 fois) et du cisplatine (80 mg/m², 2 fois) pendant 6 semaines.

Toutefois, le schéma optimal d'administration sans danger de la gemcitabine associant des doses thérapeutiques de radiation n'est pas encore établie.

En traitement séquentiel (à intervalle de plus de 7 jours):

Les informations disponibles n'indiquent aucun accroissement de la toxicité chez des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie, autre que des doses de rappel. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la disparition des effets aigus de la radiation ou au moins une semaine après l'arrêt de la radiothérapie. Les données disponibles ne montrent aucun accroissement de la toxicité de la radiothérapie après exposition à la gemcitabine.

Interactions communes à tous les cytotoxiques:

Comme le risque thrombotique est plus important en cas de maladie tumorale, l'emploi de traitement anticoagulant est fréquent.

Du fait de la grande variabilité intra individuelle de la coagulation au cours de ce type de pathologie et des éventuelles interactions entre le traitement anticoagulant oral et les traitements de chimiothérapie, la surveillance de l'INR (International Normalised Ratio) doit être plus importante en cas de prescription d'anticoagulants oraux.

Produits dont l'usage concomitant est contre-indiqué :

Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée fatale.

Produits dont l'usage concomitant est déconseillé:

Vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune): risque de maladie systémique potentiellement fatale. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé s'il en existe (poliomyélite).

Phénytoïne: risque d'aggravation des convulsions du fait de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne induite par le médicament cytotoxique, risque d'accentuation de la toxicité ou perte d'efficacité du médicament cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique induite par la phénytoïne.

Ciclosporine, tacrolimus: immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.