Инструкция по применению - Гемцитабин

местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2; нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адьювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению; местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры); местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержаших препаратов; местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы; местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и Gl/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз).

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

C_max гемцитабина (от 3.2 мкг/мл до 45.5 мкг/мл) достигается через 5 минут после окончания инфузий. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что V_d в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDPи dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDPи dFdCTP.

Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2’-дезокси-2', 2’-дифторуридина. Менее 10% введённой в/в дозы обнаруживается в моче в форме неизменённого гемцитабина. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола: скорость выведения у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин; как у мужчин, так и у женщин скорость выведения снижается с возрастом.

T_1/2 колеблется от 42 мин до 94 мин. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала ннфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом. При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином. При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Нарушение функции почек. Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% до < 10%); нечасто (> 0.1% до < 1%); редко (> 0.01% до < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы; частота не может быть оценена на основании имеющихся данных — ишемический колит, токсическое поражение печени, включая печеночную недостаточность с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; частота не может быть оценена на основании имеющихся дачных - острая почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение содержания билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - изъязвления, образование пузырей, очень редко - выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания; частота не может быть оценена - синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит, нечасто -бронхоспазм, интеретициальная пневмония; частота не может быть оценена - отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления, инфаркт миокарда, частота не может быть оценена - аритмия (в основном суправентрикулярнная), сердечная недостаточность, клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница; частота не может быть оценена - инсульт.

Прочие: очень часто - чувство недомогания, гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; редко - отечность лица, реакции в месте введения; очень редко - анафилактические реакции.

— повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях в анамнезе, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан детям до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью при нарушении функции почек. Во время лечения необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек.

С осторожностью при нарушении функции печени, при метастатическом поражении печени, гепатите. Во время лечения необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции печени. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности.

Симптомы: миелодепрессия, парестезия, выраженная кожная сыпь. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м² в/в капельно за 30 минут каждые 2 недели признаков передозировки не наблюдалось. Антидот для гемцитабина неизвестен.

При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать степень цитопении и при необходимости назначить симптоматическую терапию.

Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом < 7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилзирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м² на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см³). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатина (80 мг/м² 2 раза) на протяжении 6 недель.

Последовательная терапия (перерыв > 7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после се завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (напр., эзофагит, колит и пневмонит).

Иммунодепресанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск развития инфекций.

Другие виды взаимодействия

При одновременном применении с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Поэтому из-за риска системных, возможно летальных осложнений, особенно у больных со сниженным иммунным статусом, интервал между применением гемцитабина и таких вакцин должен быть не менее 3 месяцев или более (до 12 месяцев) в зависимости от иммунного статуса больного.

Исследования совместимости гемцитабина не проводились. Нельзя смешивать гемцитабин с другими лекарственными препаратами.

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Обычно подавление функции костного мозга носит краткосрочный характер, не требует снижения дозы и редко приводит к необходимости прерывания лечения. Показатели периферической крови могут продолжать ухудшаться после прерывания терапии гемцитабином.

При применении гемцитабина в комбинации с другими противоопухолевыми химиопрепаратами необходимо учитывать риск кумулятивного подавления функции костного мозга.

Необходимо проводить регулярное обследование больного и оценку функции почек и печени.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. При появлении признаков развития нежелательных явлений со стороны дыхательной системы (например, отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых) на фоне лечения гемцитабином лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточной концентрации билирубина, креатинина, азота мочевины или повышение активности лактатдегидрогеназы, гемцитабин должен быть отменен.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

Риск кожных реакций возрастает при наличии лучевой терапии в анамнезе.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Во время лечения и в течение 6-и месяцев после окончания терапии гемцитабином следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата

При лечении пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете следует учитывать содержание в препарате натрия в следующих количествах:

флакон 200 мг Гемцитабина медак содержит 3.5 мг (< 1 ммоль) натрия,

флакон 1000 мг Гемцитабина медак содержит 17.5 мг (< 1 ммоль) натрия,

флакон 1500 мг Гемцитабина медак содержит 26.3 мг (< 1 ммоль) натрия.

Влияние на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Данные о влиянии терапии гемцитабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, некоторые побочные действия препарата такие как повышенная сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнять такие действия. В период лечения гемцитабином необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.