Résumé des caractéristiques du médicament - LEVOFLOXACINE

Chez l'adulte atteint d'une infection d'intensité légère à modérée, les comprimés de lévofloxacine sont indiqués pour le traitement des infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des micro-organismes sensibles à la lévofloxacine :

Sinusite bactérienne aiguë (diagnostiquée conformément aux directives nationales et/ou locales concernant le traitement des infections des voies respiratoires, et lorsqu'il est considéré comme inapproprié d'utiliser les antibiotiques communément recommandés pour le traitement initial de l'infection ou en cas d'échec du traitement de l'infection par ces antibiotiques).

Exacerbation aiguë de la bronchite chronique (diagnostiquée conformément aux recommandations nationales et/ou locales concernant le traitement des infections des voies respiratoires, et lorsqu'il est considéré comme inapproprié d'utiliser les antibiotiques communément recommandés pour le traitement initial de l'infection ou en cas d'échec du traitement de l'infection par ces antibiotiques).

Pneumonie communautaire et lorsqu'il est considéré comme inapproprié d'utiliser les antibiotiques communément recommandés pour le traitement initial de l'infection ou en cas d'échec du traitement de l'infection par ces antibiotiques).

Infections non compliquées des voies urinaires.

Infections compliquées des voies urinaires y compris pyélonéphrite.

Prostatite bactérienne chronique.

Infections de la peau et des tissus mous.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

L'activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) ou du rapport entre l'aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s'acquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. D'autres mécanismes de résistance tels que des mécanismes d'imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d'autres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme d'action, il n'existe généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d'antibactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l'EUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/l).

Concentrations critiques de l'EUCAST pour la lévofloxacine (version 4.0, 2014-01-01):

ECOFF: Seuil critique épidémiologique commun pour la surveillance de la résistance.

¹ Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses.

² Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/l) peut apparaître, mais il n'y a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae.

³ Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests d'identification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu'à la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à l'actuelle concentration critique R.

⁴ Les concentrations critiques sont basées sur le seuil critique épidémiologique (ECOFFs), qui différencie les isolats de type sauvage de ceux qui ont une sensibilité réduite.

IE: Les données sont insuffisantes pour démontrer que les espèces en question sont une bonne cible pour la thérapie du médicament.

Spectre antibactérien

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Sujets aux fonctions rénales normales:

Absorption

Après administration orale de 500 mg x 1/jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l'état d'équilibre sont respectivement de 5,2 mg/L et 5,7 mg/L à 1,1 heure.

Après administration orale de 500 mg x 2/jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l'état d'équilibre sont respectivement de 5,2 mg/L et 7,8 mg/L à 1,1 heure.

Après administration orale de 500 mg x 1/jour et de 500 mg x 2/jour, les concentrations minimales sont respectivement de 0,51 mg/L et 2,97 mg/L à l'état d'équilibre.

La biodisponibilité absolue est d'environ 100%. La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 600 mg.

La prise d'aliments a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine (non cliniquement décelable).

Distribution plasmatique

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40% pour la lévofloxacine. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour entraîne une très faible accumulation plasmatique du produit. Pour des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour, il existe une accumulation faible mais prévisible. L'état d'équilibre est atteint en trois jours.

Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme

Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire

Après administration de 500 mg per os, la lévofloxacine pénètre rapidement dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire avec respectivement des concentrations maximales de 8.3 mcg/g et 10.8 mcg/g et des rapports de pénétration muqueuse bronchique/sérum et film épithélial alvéolaire /sérum respectivement de 0.9 à 1.8 et de 0.8 à 3.

Pénétration dans le parenchyme pulmonaire

La lévofloxacine pénètre rapidement dans le parenchyme pulmonaire. Après administration de 500 mg per os, les concentrations maximales sont de 11.3 mcg/g et sont atteintes entre 4 et 6 heures, avec des rapports poumons/plasma allant de 2 à 5. Les concentrations pulmonaires sont constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.

Pénétration dans le liquide interstitiel

La lévofloxacine pénètre rapidement dans le liquide interstitiel. Les concentrations maximales obtenues 2 à 4 heures après l'administration pendant 3 jours de 500 mg une à deux fois par jour sont respectivement de 4.0 mcg/ml et de 6.7 mcg/ml avec un rapport liquide interstitiel/plasma d'environ 1.

Pénétration dans la bile et la paroi vésiculaire

La lévofloxacine pénètre rapidement dans la bile et la paroi vésiculaire. Après administration de 500 mg/j de lévofloxacine (IV/per os), les concentrations moyennes mesurées sont respectivement, dans la bile et la paroi vésiculaire, de 9.68 ± 13.97 mg/L et 6.05 ± 3.56 mg/L entre 0 et 3 heures, de 4.40 ± 2.62 mg/L et 1.84 ± 0.65 mg/L entre 6 et 12 heures, de 2.88 ± 1.29 et 1.73 ± 1.44 mg/L entre 13 et 18 h, et enfin de 8.70 ± 12.26 et 0.86 ± 0.44 mg/L entre 19 et 24 h.

Le degré d'obstruction biliaire explique la variabilité des concentrations biliaires observées.

Pénétration dans le tissu hépatique

Après administration de 500 mg de lévofloxacine par voie intraveineuse en dose unique, les concentrations moyennes observées dans le tissu hépatique 1h30 après injection sont de 18.0 ±5 .4 mcg/g.

Pénétration dans le tissu prostatique

Après administration de 500 mg une fois par jour pendant 3 jours, les moyennes des concentrations obtenues 2 heures, 6 heures et 24 heures après la prise sont respectivement de 8,7±4,3 mcg/g, 8,2±3,4 mcg/g et 2,0±1,6 mcg/g avec un rapport prostate/plasma de 1,84.

Concentration dans les urines

Après administration de 500 mg de lévofloxacine per os en une prise unique, les concentrations urinaires moyennes obtenues de 0 à 4 heures, de 4 à 8 heures et de 8 à 12 heures, de 12 à 24 heures sont respectivement de 237 ± 111 mg/L, 289 ± 167 mg/L, 200 ± 156 mg/L et de 108 ± 52 mg/L.

Métabolisme

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5% de la dose excrétée dans l'urine. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.

Elimination

Après administration orale et intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lévofloxacine est de 6 à 8 heures environ. Son excrétion est essentiellement rénale avec 85% de la dose administrée retrouvée dans les urines et 12.8% dans les fécès.

Il n'existe pas de différences majeures entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale.

Insuffisants rénaux

L'insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale (Clr) de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies apparentes d'élimination augmentent.

Sujets âgés

Il n'existe pas de différence majeure entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Les informations présentées ci-dessous proviennent des études cliniques réalisées chez plus de 5000 patients et des données de surveillance post-commercialisation.

Les réactions indésirables sont décrites conformément à la classe de systèmes d'organes MedDRA ci-dessous.

Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquent (≥1/10).

Fréquent (≥1/100, <1/10).

Peu fréquent (≥1/1 000, ≤1/100).

Rare (≥1/10 000, ≤ 1/1 000).

Très rare (≤1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections cardiaques

Rare: tachycardie.

Fréquence indéterminée: arythmie ventriculaire et torsades de pointes (rapporté principalement chez des patients ayant des facteurs de risque de prolongation du QT), prolongation du QT à l'électrocardiogramme .

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent: leucopénie, éosinophilie.

Rare: thrombocytopénie, neutropénie.

Très rare: agranulocytose.

Fréquence indéterminée: pancytopénie, anémie hémolytique.

Affections du système nerveux

Peu fréquent: étourdissements, céphalées, somnolence.

Rare: convulsions, tremblements, paresthésie.

Très rare: neuropathie périphérique sensorielle ou sensorimotrice, dysgueusie dont agueusie, parosmie dont anosmie.

Affections oculaires

Très rare: troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertiges.

Très rare: diminution de l'audition.

Fréquence indéterminée: acouphènes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: bronchospasme, dyspnée.

Très rare: pneumonite allergique.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhées, nausées.

Peu fréquent: vomissements, douleur abdominale, dyspepsie, flatulence, constipation.

Rare: diarrhée hémorragique, ce qui peut dans de très rare cas être un signe d'entérocolite, dont la colite pseudomembraneuse.

Affections rénales et urinaires

Peu fréquent: augmentation de la créatininémie

Très rare: insuffisance rénale aiguë (par exemple, due à une néphrite interstitielle)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: rash, prurit

Rare: urticaire

Très rare: œdème angioneurotique, réaction de photosensibilité

Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, hyperhidrose.

Des réactions mucocutanées peuvent parfois se produire, y compris dès l'administration de la première dose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare: affection tendineuse dont tendinite (affectant par exemple le tendon d'Achille), arthralgie, myalgie.

Très rare: rupture tendineuse . Cet effet indésirable peut survenir dans les 48 heures suivant le commencement du traitement et peut constituer une faiblesse musculaire bilatérale qui peut être d'une importance spéciale chez les patients souffrant de myasthénie grave.

Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: anorexie.

Très rare: hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques .

Infections et infestations

Peu fréquent: infection fongique (et prolifération d'autres microorganismes résistants)

Affections vasculaires

Rare: hypotension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: asthénie

Très rare: pyrexie

Fréquence indéterminée: douleur (dont douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités)

Affections du système immunitaire

Très rare: choc anaphylactique

Des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois se produire, y compris dès l'administration de la première dose

Fréquence indéterminée: hypersensibilité

Affections hépatobiliaires

Fréquent: augmentation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatase alcaline, GGT)

Peu fréquent: augmentation de la bilirubine sanguine

Très rare: hépatite

Fréquence indéterminée: des cas de jaunisse et de lésions hépatiques graves, dont des cas d'insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients souffrant de maladies sous-jacentes graves .

Affections psychiatriques

Peu fréquent: insomnie, nervosité

Rare: trouble psychotique, dépression, état de confusion mentale, agitation, anxiété

Très rare: réactions psychotiques accompagnées d'un comportement mettant sa propre vie en danger, dont des idées ou des actes suicidaires , hallucinations

Les autres effets indésirables ayant été associés à l'administration de fluoroquinolone sont notamment:

symptômes extrapyramidaux et autres troubles de la coordination musculaire,

vascularite d'hypersensibilité,

crises de porphyrie chez des patients atteints de porphyrie.

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés dans les cas suivants:

hypersensibilité à la lévofloxacine, ou à un produit de la famille des quinolones, ou à l'un des excipients,

épilepsie,

déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD),

antécédents de tendinopahies avec une fluoroquinolone (cf. Section 4.4 et Section 4.8),

enfant jusqu'à la fin de la période de croissance et adolescent, en raison de la toxicité articulaire démontrée chez l'animal (cf. Section 5.3),

allaitement (cf. Section 4.6).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Cependant, en l'absence de donnée chez l'Homme et en raison d'un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l'organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte .

Allaitement

LEVOFLOXACINE ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d'autres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel. En l'absence de donnée chez l'Homme et en raison d'un risque de lésion du cartilage des articulations portantes de l'organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent .

Fertilité

La lévofloxacine n'a pas perturbé la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats.

Symptômes

D'après les études de toxicité chez les animaux ou les études de pharmacologie clinique réalisées à des doses supra-thérapeutiques, les signes les plus importants attendus à la suite d'un surdosage aigu de comprimés de lévofloxacine sont des troubles du système nerveux central (SNC), tels qu'une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscience, et des crises convulsives, un allongement de l'intervalle QT, ainsi que des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions des muqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, des hallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.

Conduite à tenir en cas de surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. Une surveillance de l'ECG doit être effectuée en raison d'un possible allongement de l'intervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique. L'hémodialyse, notamment la dialyse péritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de l'organisme. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Effets d'autres médicaments sur LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES

Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, didanosine

L'absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer, ou des antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l'aluminium ou du magnésium) sont administrés en même temps que les comprimés de LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES. L'administration concomitante de fluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zinc semble réduire leur absorption orale. Il est recommandé que les préparations contenant des cations divalents ou trivalents, tels que les sels de fer, les sels de zinc, ou les antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de l'aluminium ou du magnésium) ne soient pas administrés dans les 2 heures avant ou après l'administration des comprimés de LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES . Les sels de calcium ont un effet minime sur l'absorption orale de la lévofloxacine.

Sucralfate

La biodisponibilité des comprimés de LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES est significativement réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le sucralfate. Si le patient doit recevoir en même temps du sucralfate et du LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES, il est préférable d'administrer le sucralfate 2 heures après l'administration du comprimé de LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES .

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec la théophylline n'a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d'environ 13 % supérieures en présence de fenbufène que lorsqu'elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur l'élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34 %). Ceci s'explique par le fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Toutefois, aux doses testées dans l'étude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques n'ont probablement pas de pertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine n'était pas significativement affectée d'un point de vue clinique lorsqu'elle était administrée en même temps que les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Effets de LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES sur d'autres médicaments

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu'elle était co-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K .

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

La lévofloxacine, comme d'autres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) .

Autres informations pertinentes

Dans une étude d'interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacine n'affectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n'est pas un inhibiteur du CYP1A2.

Autres formes d'interactions

Alimentation

Il n'existe pas d'interaction cliniquement significative avec les aliments. Les comprimés de LEVOFLOXACINE NORPHARM REGULATORY SERVICES peuvent donc être administrés sans tenir compte de l'alimentation.

Infections à Clostridium difficile Comme avec d'autres antibactériens à large spectre, de rares cas de colite pseudo-membraneuse ont été signalées pendant ou après un traitement par lévofloxacine. Il convient alors d'arrêter le traitement par lévofloxacine si celui-ci est en cours, de mettre en route une antibiothérapie adaptée. Dans ce cas, l'utilisation d'inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée ( cf. Section 4.8).

Tendinites Les tendinites intéressent plus particulièrement le tendon d'Achille et peuvent conduire à une rupture. Elles peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement et devenir bilatérales. Elles touchent préférentiellement les sujets à risque: sujets âgés de plus de 65 ans, sujets soumis à une corticothérapie (y compris inhalée). La présence de ces deux facteurs majore très nettement le risque de tendinite. Il est nécessaire d'adapter la dose quotidienne chez le sujet âgé en fonction de la clairance de la créatinine (cf. Section 4.2). L'apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la mise au repos des deux tendons d'Achille par une contention appropriée ou des talonnettes et un avis en milieu spécialisé (cf. Section 4.3 et Section 4.8).

Myasthénie La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les sujets atteints de myasthénie (cf. Section 4.8).

Sujets prédisposés aux convulsions La lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez des sujets ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions (cf. Section 4.5).

Insuffisants rénaux Du fait de l'excrétion essentiellement rénale de la lévofloxacine, une adaptation posologique est nécessaire chez les insuffisants rénaux (cf. Section 4.2).

Photosensibilisation Eviter l'exposition au soleil ou aux rayonnements UV (lampe à bronzer, solarium,..) pendant la durée du traitement et pendant les 48 heures suivant l'arrêt de celui-ci en raison du risque de photosensibilisation (cf. Section 4.8).

Interférences avec les examens biologiques La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis, et ainsi faussement négativer le diagnostic bactériologique de tuberculose.