Résumé des caractéristiques du médicament - MIFEGYNE

1- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive.

En association séquentielle à un analogue des prostaglandines, au plus tard au 63^ème jour d'aménorrhée .

2- Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation à l'interruption chirurgicale de grossesse du premier trimestre.

3- Préparation à l'action des analogues des prostaglandines dans l'interruption de grossesse pour raisons médicales (au-delà du premier trimestre).

4- Induction du travail lors de mort fœtale in utero.

Lorsque les prostaglandines ou l'ocytocine ne peuvent être utilisées.

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestative par compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs.

À des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de la gestation chez le rongeur.

Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniques ont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on ne dispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet de réduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans le cadre du processus de dilatation.

Dans l'interruption de grossesse du premier trimestre, l'utilisation séquentielle de la mifépristone et d'un analogue de prostaglandine permet d'obtenir un taux de succès dans 95 % des cas et d'accélérer l'expulsion ovulaire.

Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction de la prostaglandine utilisée et de la date de l'administration.

Le taux de succès atteint 95 % lorsque l'on administre en combinaison, 600 mg de mifépristone et 400 µg de misoprostol par voie orale, pour les grossesses de 49 jours d'aménorrhée au maximum, et dans le cas de géméprost administré par voie vaginale, ce taux atteint 98 % pour des grossesses de 49 jours d'aménorrhée au maximum et 95 % pour des grossesses de 63 jours d'aménorrhée au maximum.

Les taux d'échec varient selon les études cliniques et le type de prostaglandines utilisé. La survenue d'échec est de l'ordre de 1,3 à 7,5 % avec l'utilisation séquentielle de mifégyne - analogue de prostaglandine :

0 à 1,5 % de grossesses évolutives,

1,3 à 4,6 % de grossesses arrêtées, mais incomplètement expulsées,

0 à 1,4 % de curetage hémostatique.

L'association de mifépristone à d'autres analogues de prostaglandines n'a pas fait l'objet d'études.

Au cours des interruptions de grossesse pour raisons médicales au-delà du premier trimestre, la mifépristone administrée à une dose de 600 mg, 36 à 48 heures avant la première administration de prostaglandines, permet de réduire le délai entre l'induction par la prostaglandine et l'expulsion, et de diminuer la dose de prostaglandine nécessaire.

Lorsqu'elle est utilisée pour induire le travail dans le cas d'un fœtus mort in utero, la mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ 60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament. Dans ce cas, l'administration de prostaglandines ou ocytociques n'est pas nécessaire.

La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. La bioactivité des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implications cliniques de cet effet ne sont pas élucidées, toutefois, vomissements et nausées peuvent être accrus chez les femmes sensibles à cet effet.

La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chez l'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

Absorption

Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. La concentration maximale de 1,98 mg/l est atteinte après environ 1 heure 30 (moyenne de 10 sujets).

Après l'administration de faibles doses de mifépristone (20 mg) par voie orale, la biodisponibilité absolue est de 69 %.

Distribution

Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG.

Biotransformation

La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.

Élimination

La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous les métabolites de mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone.

Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces. Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de la radioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dans les fèces.

La fréquence de survenue des effets indésirables est évaluée comme suit :

Très fréquent (plus d'un cas sur 10)

Fréquent (moins d'un cas sur 10 mais plus d'un cas sur 100)

Peu fréquent (moins d'un cas sur 100 mais plus d'un cas sur 1 000)

Rare (moins d'un cas sur 1 000 mais plus d'un cas sur 10 000)

Très rare (moins d'un cas sur 10 000)

Fréquence indéterminée (impossible à estimer sur la base des données disponibles)

Infections et infestations

Fréquents :

Infection consécutive à l'interruption de grossesse. Des infections suspectées ou confirmées (endométrite, maladie inflammatoire pelvienne) ont été rapportées chez moins de 5 % des femmes.

Très rares :

De très rares cas graves ou fatals de choc toxique ou septique (dû à Clostridium sordellii ou Escherichia coli), avec ou sans fièvre ou d'autres symptômes évidents d'infection, ont été rapportés après l'interruption médicamenteuse de grossesse suite à l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale. Les cliniciens doivent connaître cette complication potentiellement fatale .

Affections du système nerveux

Rares :

Céphalées.

Affections vasculaires

Peu fréquents :

Hypotension (0,25 %).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents :

Nausées, vomissements, diarrhées (ces troubles gastro-intestinaux liés à la prise de prostaglandines sont fréquemment rapportés).

Fréquents :

Crampes abdominales d'intensité légère à modérée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents :

Hypersensibilité : éruptions cutanées (0,2 %).

Rares :

Des cas isolés d'urticaire, d'érythrodermie, d'érythème noueux, de nécrolyse épidermique toxique ont également été rapportés.

Très rares :

Angioedèmes.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents :

Contractions utérines ou crampes (10 à 45 % des cas) dans les heures qui suivent la prise de prostaglandines.

Fréquents :

Des métrorragies importantes surviennent dans environ 5 % des cas et peuvent nécessiter un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas.

Rares :

Dans l'interruption de grossesse du 2^e trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3^e trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines. Ils sont survenus en particulier chez des femmes multipares ou ayant subi une césarienne.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rares :

Malaises, manifestations vagales (bouffées de chaleur, vertiges, frissons), fièvre.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants :

Dans toutes les indications :

Insuffisance surrénale chronique,

Asthme sévère, non contrôlé par le traitement,

Porphyrie héréditaire.

Dans l'interruption médicamenteuse de grossesse évolutive :

Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement,

Grossesse de plus de 63 jours d'aménorrhée,

Suspicion de grossesse extra-utérine,

Contre-indication à l'analogue de prostaglandine utilisé.

Dans la préparation à l'action des analogues des prostaglandines dans l'interruption de grossesse pour raisons médicales (au-delà du premier trimestre) :

Contre-indications à l'analogue de prostaglandine utilisé.

Grossesse

Chez l'animal , le pouvoir abortif de la mifépristone ne permet pas d'évaluer convenablement un éventuel effet tératogène de la molécule.

Aux doses subabortives, des malformations ont été observées chez le lapin mais non chez le rat, la souris ou le singe.

En clinique, de rares cas de malformations des extrémités des membres inférieurs (notamment, pied-bot) ont été rapportés suite à l'administration de mifépristone seule ou associée à des prostaglandines. L'un des mécanismes possibles pourrait-être le syndrome des brides amniotiques. Cependant, les données sont insuffisantes pour apprécier un éventuel effet malformatif de cette substance active.

En conséquence :

Les femmes doivent être informées qu'en raison du risque d'échec de l'interruption médicamenteuse de grossesse et du risque pour le fœtus, la visite de contrôle est obligatoire .

Si un échec de la méthode est diagnostiqué à la visite de contrôle (grossesse évolutive viable), et si la patiente est toujours d'accord, une deuxième procédure d'interruption de grossesse sera pratiquée.

Si la patiente désire poursuivre sa grossesse, un suivi attentif de la grossesse avec échographie prénatale portant une attention particulière aux membres, doit être mis en place dans un centre spécialisé.

Allaitement

La mifépristone est éliminée dans le lait maternel en petites quantités. En conséquence, il est recommandé d'éviter la prise de mifépristone pendant l'allaitement.

Fertilité

La mifépristone n'a pas d'effet sur la fécondité. La femme peut débuter une nouvelle grossesse dès que l'interruption de la grossesse a été réalisée. Il est important d'informer la patiente de la nécessité d'initier une méthode de contraception dès que l'interruption de grossesse a été confirmée.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénale pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë impose donc un traitement approprié avec notamment l'administration de dexaméthasone.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Sur la base du métabolisme de ce médicament par le CYP3A4, il est possible que le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine et le jus de pamplemousse inhibent son métabolisme (en augmentant les taux sériques de mifépristone). En outre, la rifampicine, la dexaméthasone, le millepertuis et certains anti-convulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peuvent induire le métabolisme de la mifépristone (en diminuant les taux sériques de la mifépristone).

Sur la base des données d'inhibition in vitro, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments substrats de CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque la mifépristone est administrée avec des médicaments qui sont des substrats de CYP3A4 et ont un intervalle thérapeutique étroit, y compris certains agents utilisés au cours d'une anesthésie générale.

L'efficacité de la méthode peut théoriquement être diminuée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acide acétylsalicylique) du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandines.

Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration des prostaglandines n'a pas d'influence négative sur les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale ou sur la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité clinique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.

Mises en garde

En raison de ses propriétés abortives, la mifépristone ne doit jamais être utilisée chez une femme enceinte qui souhaite mener sa grossesse à terme.

L'âge gestationnel doit être déterminé en interrogeant la patiente et en effectuant un examen clinique. Il est recommandé de pratiquer une échographie de l'utérus.

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de mifépristone est déconseillée chez les patientes souffrant de :

Malnutrition

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Cette méthode requiert une participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :

nécessité de la prise associée d'un analogue de prostaglandine lors d'une 2^ème consultation dans un délai de 36 à 48 heures après l'administration de ce médicament,

nécessité d'une consultation de suivi (3^ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de mifépristone afin de vérifier que l'expulsion a été complète,

possibilité d'un échec de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue en présence d'un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de mifépristone.

Risques inhérents à la méthode

Échecs

Le risque non négligeable de grossesse persistante, de l'ordre de 1,3 à 7,5 % des cas, rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète.

Dans de rares cas d'expulsion incomplète, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.

L'efficacité de la méthode diminue avec la parité et par conséquent avec l'âge de la femme.

Métrorragies

La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu'à 12 jours après la prise de mifépristone. Les métrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullement une preuve d'expulsion complète.

Les métrorragies peuvent avoir lieu très rapidement après la prise de misoprostol, et quelques fois plus tard :

Dans 60 % des cas, l'expulsion se produit dans les 4 heures suivant la prise de misoprostol ;

Dans les 40 % de cas restants, l'expulsion a lieu dans les 24 à 72 heures suivant la prise de misoprostol.

Dans de très rares cas (environ 3 %), l'expulsion peut survenir avant l'administration de l'analogue de prostaglandine. Cette situation n'exclut pas la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète et si la cavité utérine est vide.

On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Il lui sera indiqué précisément qui contacter et où se rendre en cas de phénomène anormal, notamment en cas de métrorragies très abondantes. C'est le cas de saignements qui durent plus de 12 jours et/ou qui sont plus abondants que les règles normales.

Une visite de suivi doit avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours suivant la prise de mifépristone pour vérifier par des moyens appropriés (examen clinique, ainsi que dosages des bêta-hCG ou échographie) que l'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette visite, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours. En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peut s'avérer nécessaire.

La persistance d'un saignement à ce stade peut évoquer une rétention, ou une grossesse extra-utérine passée non diagnostiquée, et doit conduire à un traitement approprié.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie.

Dans l'éventualité d'une grossesse en cours diagnostiquée après la visite de suivi, une interruption de la grossesse par une autre technique sera proposée à la patiente.

Infection

Des cas graves (voire fatals) de choc toxique ou septique après une infection par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l'interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.

Les cliniciens doivent être avertis de cette complication fatale potentielle.

Précautions d'emploi

1- Dans tous les cas

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone.

En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement à long terme par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de MIFEGYNE. Un ajustement thérapeutique est recommandé.

Allo-immunisation Rhésus

L'interruption médicamenteuse de grossesse exige la détermination du facteur Rhésus et donc la prévention de l'allo-immunisation Rhésus, et d'une façon générale, les mesures habituellement prises lors d'une interruption de grossesse.

Initiation de la contraception après l'interruption médicamenteuse de grossesse

Au cours des essais cliniques, de nouvelles grossesses se sont produites entre l'expulsion ovulaire et la reprise des règles. C'est pourquoi lorsqu'une interruption médicamenteuse de grossesse est médicalement confirmée, il est recommandé d'initier immédiatement une méthode de contraception.

Autres

Les précautions d'emploi relatives aux analogues des prostaglandines doivent également être respectées.

2- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l'administration intravaginale ou intramusculaire d'une dose élevée d'analogue de prostaglandine. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires (ex : âge supérieur à 35 ans associé à un tabagisme chronique, une hyperlipidémie ou un diabète) ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.

3- Utilisation séquentielle de MIFEGYNE - prostaglandine, quelle que soit l'indication

Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.

Conditions d'administration des prostaglandines

Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l'administration, la patiente doit être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.

Lorsqu'elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doivent disposer de médicaments, si nécessaire, et être complètement informées des signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles de présenter et elles doivent avoir un accès direct au centre de traitement par téléphone ou accès local.