Résumé des caractéristiques du médicament - MIFEPRISTONE EXELGYN

1- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine Le mode d'administration est le suivant : Jusqu'à 49 jours d'aménorrhée : 600 mg de mifépristone (soit 3 comprimés à 200 mg) en une seule prise suivi 36 à 48 heures plus tard de l'administration d'un analogue d'une prostaglandine : 400 μg de misoprostol par voie orale ou 1 mg de géméprost par voie vaginale. En variante, on peut également utiliser 200 mg de mifépristone par voie orale suivi 36 à 48 heures plus tard de l'administration d'un analogue d'une prostaglandine: 1 mg de géméprost par voie vaginale . De 50 à 63 jours d'aménorrhée (uniquement en établissement de santé privé ou public) : 600 mg de mifépristone (soit 3 comprimés à 200 mg) en une seule prise suivi 36 à 48 heures plus tard de l'administration d'un analogue d'une prostaglandine : 1 mg de géméprost par voie vaginale. En variante, on peut également utiliser 200 mg de mifépristone par voie orale suivi 36 à 48 heures plus tard de l'administration d'un analogue d'une prostaglandine: 1 mg de géméprost par voie vaginale . 2- Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation à l'interruption chirurgicale de grossesse du premier trimestre 200 mg de mifépristone (soit un comprimé), suivis 36 à 48 heures plus tard (mais pas au-delà) d'une interruption chirurgicale de grossesse. 3- Préparation à l'action des analogues de prostaglandines lors des interruptions de grossesse pour raisons médicales 600 mg de mifépristone (soit 3 comprimés à 200 mg) par jour en une seule prise orale, suivis 36 à 48 heures après l'administration prévue d'une prostaglandine qui pourra être répétée aussi souvent qu'elle sera indiquée. 4- Induction du travail lors de mort fœtale in utero 600 mg de mifépristone (soit 3 comprimés à 200 mg) par jour en une prise orale pendant deux jours consécutifs. En l'absence de début de travail, dans les 72 heures après la première prise, l'induction du travail sera réalisée selon les techniques habituellement utilisées.

Dans l'interruption de grossesse, la prescription et l'administration de MIFEPRISTONE EXELGYN et de prostaglandines doivent respecter la législation en vigueur.

1- Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive.

En association séquentielle à un analogue des prostaglandines, au plus tard au 63ème jour d'aménorrhée.

2- Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation à l'interruption chirurgicale de grossesse du premier trimestre.

3- Préparation à l'action des analogues des prostaglandines dans l'interruption de grossesse pour raison médicale (au-delà du premier trimestre).

4- Induction du travail lors de mort fœtale in utero.

Lorsque les prostaglandines ou l'ocytocine ne peuvent être utilisées.

La mifépristone est un stéroïde synthétique à action anti-progestative par compétition avec la progestérone au niveau de ses récepteurs. A des doses de 3 à 10 mg/kg par voie orale, elle inhibe l'action de la progestérone endogène ou exogène chez différentes espèces animales (rat, souris, lapin et singe). Cette action se manifeste par une interruption de la gestation chez le rongeur. Chez la femme, à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg, la mifépristone antagonise les effets endométriaux et myométriaux de la progestérone. Pendant la grossesse, elle sensibilise le myomètre aux contractions induites par les prostaglandines. Au cours du premier trimestre, elle permet la dilatation et l'ouverture du col utérin. Des données cliniques ont démontré que la mifépristone facilite la dilatation cervicale mais on ne dispose pas de résultats à long terme indiquant que cet effet permet de réduire le taux de complications observées précocement ou tardivement dans le cadre du processus de dilatation. Dans l'interruption de grossesse du premier trimestre, l'utilisation séquentielle de la mifépristone et d'un analogue de prostaglandine permet d'obtenir un taux de succès dans 95 % des cas et d'accélérer l'expulsion ovulaire. Dans les essais cliniques, les résultats varient légèrement en fonction de la prostaglandine utilisée et de la date de l'administration. Le taux de succès atteint 95 % lorsque l'on administre en combinaison, 600 mg de mifépristone et 400 μg de misoprostol par voie orale, pour les grossesses de 49 jours d'aménorrhée au maximum, et dans le cas de géméprost administré par voie vaginale, ce taux atteint 98 % pour des grossesses de 49 jours d'aménorrhée au maximum et 95 % pour des grossesses de 63 jours d'aménorrhée au maximum. Les taux d'échec varient selon les études cliniques et le type de prostaglandines utilisé. La survenue d'échecs est de l'ordre de 1,3 à 7,5 % avec l'utilisation séquentielle de MIFEPRISTONE EXELGYN -analogue de prostaglandine : 0 à 1,5 % de grossesses évolutives, 1,3 à 4,6 % de grossesses arrêtées, mais incomplètement expulsées, 0 à 1,4 % de gestes endo-uterins à visée hémostatique. Dans le cas de grossesses jusqu'à 49 jours d'aménorrhée, des études comparatives entre 200 mg et 600 mg de mifépristone associée à 400 μg de misoprostol par voie orale n'ont pas pu exclure un risque légèrement supérieur de poursuite des grossesses avec la dose de 200 mg. Dans le cas de grossesses jusqu'à 63 jours d'aménorrhée, des études comparatives entre 200 mg et 600 mg de mifépristone associée à géméprost 1 mg par voie vaginale ont suggéré que 200 mg de mifépristone pouvaient être aussi efficaces de 600 mg de mifépristone : Les taux d'interruption de grossesse complètes avec 200 mg et 600 mg étaient de 93,8 % et de 94,3 %, respectivement, chez les femmes à < 57 jours d'aménorrhée (n = 777, OMS 1993) et de 92,4 % et 91,7 %, respectivement, chez les femmes de 57 à 63 jours d'aménorrhée (n = 896, OMS 2001). Les taux de poursuite de grossesse avec 200 mg et 600 mg étaient de 0,5 % et 0,3 % respectivement chez les femmes à < 57 jours d'aménorrhée et de 1,3 % et 1,6 %, respectivement, chez les femmes de 57 à 63 jours d'aménorrhée. L'association de mifépristone à d'autres analogues de prostaglandines n'a pas fait l'objet d'études. Au cours des interruptions de grossesse pour raison médicale au-delà du premier trimestre, la mifépristone administrée à une dose de 600 mg, 36 à 48 heures avant la première administration de prostaglandines, permet de réduire le délai entre l'induction par la prostaglandine et l'expulsion et de diminuer la dose de prostaglandine nécessaire. Lorsqu'elle est utilisée pour induire le travail dans le cas d'un fœtus mort in utero, la mifépristone induit à elle seule l'expulsion dans environ 60 % des cas dans les 72 heures suivant la première prise du médicament. Dans ce cas, l'administration de prostaglandines ou ocytociques n'est pas nécessaire. La mifépristone se lie au récepteur des glucocorticoïdes. Chez l'animal, à des doses de 10 à 25 mg/kg, elle inhibe l'action de la dexaméthasone. Chez l'être humain, l'action anti-glucocorticoïde se manifeste à une dose supérieure ou égale à 4,5 mg/kg par une élévation compensatoire de l'ACTH et du cortisol. La bioactivité des glucocorticoïdes (GBA) peut être diminuée pendant plusieurs jours après une administration unique de 200 mg de mifépristone dans le cadre de l'interruption de grossesse. Les implications cliniques de cet effet ne sont pas élucidées, toutefois, vomissements et nausées peuvent être accrus chez les femmes sensibles à cet effet. La mifépristone a une faible action anti-androgène qui n'apparaît chez l'animal que lors d'administration prolongée de doses très élevées.

Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. La concentration maximale de 1,98 mg/l est atteinte après environ 1 heure 30 (moyenne de 10 sujets). La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. La technique de mesure par radiorécepteur, a permis d'évaluer la demi-vie terminale à 90 heures, incluant tous les métabolites de la mifépristone se liant aux récepteurs de la progestérone. Après administration de faibles doses de mifépristone (20 mg par voie orale ou intraveineuse), la biodisponibilité absolue est de 69 %. Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. En raison de cette fixation particulière, le volume de distribution et la clairance plasmatique de la mifépristone sont inversement proportionnels à la concentration plasmatique d'AAG. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces. Après administration d'une dose radiomarquée de 600 mg, 10 % de la radioactivité totale sont éliminés dans l'urine et 90 % dans les fèces.

Appareil urogénital : Métrorragies Des métrorragies importantes surviennent dans environ 5% des cas et peuvent nécessiter un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas. Contractions utérines ou crampes très fréquentes (10 à 45 % des cas) dans les heures suivant la prise des prostaglandines. Dans l'interruption de grossesse du deuxième trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au troisième trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportées après la prise de prostaglandines. Celles-ci sont survenues en particulier chez des femmes multipares ou ayant subi une césarienne. Infection consécutive à l'interruption de grossesse. Des infections suspectées ou confirmées (endométrite, affections pelviennes inflammatoires) ont été rapportées chez moins de 5 % des femmes. o De très rares cas de choc septique fatal dû à Clostridium sordellii endometritis, non accompagné de fièvre ou autres symptômes évidents ont été rapportés après interruption médicale de grossesse en utilisant 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale non autorisée de misoprostol destiné à l'utilisation orale (utilisation non conforme). Les cliniciens doivent connaître cette complication potentiellement fatale . Appareil digestif : Crampes abdominales d'intensité légères à modérées (fréquent). Nausées, vomissements, diarrhées (ces effets indésirables liés à la prise de prostaglandines sont fréquemment rapportés). Rarement : hypotension (0,25 %) Hypersensibilité et réactions cutanées : Hypersensibilité : rashs cutanées rares (0,2 %), cas isolés d'urticaire. Des cas isolés d'érythrodermie, d'érythème noueux, de nécrolyse épidermique ont également été rapportés. Autres appareils : Rares cas de céphalées, malaises, manifestations vagales (bouffées de chaleur, vertiges, frissons ont été rapportés) et fièvre.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être prescrit dans les cas suivants ; Dans toutes les indications : Insuffisance surrénale chronique, Allergie connue à la substance active ou à l'un des excipients, Asthme sévère, non contrôlé par le traitement, Porphyrie héréditaire. Dans l'interruption médicamenteuse de grossesse évolutive : Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement, Grossesse de 63 jours d'aménorrhée et plus, Suspicion de grossesse extra-utérine, Contre-indication à l'analogue des prostaglandines utilisé. Lors de la préparation du col utérin à l'interruption chirurgicale de grossesse : Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement, Grossesse de 84 jours d'aménorrhée et plus, Suspicion de grossesse extra-utérine. Préparation à l'action des analogues de prostaglandines lors des interruptions de grossesse pour raisons médicales (au-delà du premier trimestre) : Contre-indications à l'analogue de prostaglandine utilisé. Induction du travail lors de mort fœtale in utero : En cas de nécessité d'utiliser des prostaglandines, se référer aux contre-indications de l'analogue de prostaglandine utilisé.

Grossesse

Chez l'animal , le pouvoir abortif de la mifépristone ne permet pas d'évaluer convenablement un éventuel effet tératogène de la molécule. Aux doses subabortives, des cas isolés de malformations observées chez le lapin mais non chez le rat ou la souris étaient trop rares pour être significatifs ou imputables à la mifépristone. En clinique, les rares cas rapportés de malformations ne permettent pas d'établir la responsabilité de la mifépristone seule ou associée aux prostaglandines. Par conséquent, les données sont insuffisantes pour apprécier un éventuel effet malformatif de cette substance active. En conséquence : la patiente devra être informée du fait que, compte tenu du risque d'échec de la méthode médicamenteuse d'interruption de grossesse et des risques inconnus pour le fœtus, la visite de contrôle est obligatoire . Si lors d'une visite de contrôle, on constate l'échec de la méthode (grossesse évolutive viable), une autre méthode d'interruption de la grossesse doit être proposée à la patiente si elle souhaite toujours l'interrompre. Si la patiente envisage de poursuivre sa grossesse, il convient de noter que les données disponibles sont trop limitées pour justifier une interruption systématique de grossesse. Dans ce cas, une surveillance échographique prénatale soigneuse sera mise en œuvre.

Allaitement

La mifépristone est un composé lipophile qui est susceptible d'être éliminée dans le lait maternel. Toutefois, on ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique à ce sujet. En conséquence, il est recommandé d'éviter la prise de mifépristone pendant l'allaitement.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas d'absorption massive accidentelle, des signes d'insuffisance surrénalienne pourraient apparaître. Toute notion d'intoxication aiguë impose donc un traitement approprié avec notamment l'administration de dexaméthasone.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Sur la base du métabolisme de ce médicament par le CYP3A4, il est possible que le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine et le jus de pamplemousse inhibent son métabolisme (en augmentant les taux sériques de mifépristone). En outre, la rifampicine, la dexaméthasone, le millepertuis et certains anti-convulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine) peuvent induire le métabolisme de la mifépristone (diminution des taux sériques de la mifépristone). Sur la base des données d'inhibition in vitro, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments substrats de CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque la mifépristone est administrée avec des médicaments qui sont des substrats de CYP3A4 et ont un intervalle thérapeutique étroit, comprenant certains agents utilisés au cours d'une anesthésie générale.

Mises en garde spéciales

En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de MIFEPRISTONE EXELGYN est généralement déconseillée chez les patientes souffrant : d'insuffisance rénale, d'insuffisance hépatique, de malnutrition.

1-Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive

Cette méthode requiert une participation active de la femme qui doit être informée des contraintes de la méthode :

nécessité de la prise associée de prostaglandines lors d'une 2ème consultation, nécessité d'une consultation de suivi impérative (3ème consultation) dans un délai de 14 à 21 jours après la prise de MIFEPRISTONE EXELGYN afin de vérifier que l'expulsion a été complète, possibilité d'un échec de la méthode qui impliquerait une interruption de grossesse par une autre méthode.

Si la grossesse est survenue en présence d'un dispositif intra-utérin in situ, ce dispositif doit être retiré avant l'administration de MIFEPRISTONE EXELGYN.

Il est possible que l'expulsion ait lieu avant l'administration de prostaglandines (environ 3 % des cas). Ceci ne dispense pas la patiente d'une visite de contrôle destinée à vérifier que l'expulsion a été complète et que la cavité utérine est vide.

Risques inhérents à la méthode

EchecsLe risque non négligeable d'échecs de la méthode, de l'ordre de 1,3 à 7,5 % des cas rend obligatoire la visite de contrôle destinée à vérifier si l'expulsion a été complète. Métrorragies La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées parfois abondantes jusqu'à 12 jours après la prise de MIFEPRISTONE EXELGYN. Les métrorragies surviennent dans la quasi-totalité des cas et ne sont nullement une preuve d'expulsion complète.

On recommandera à la patiente de ne pas s'éloigner du centre médical prescripteur tant que l'expulsion complète n'aura pas été constatée. Il lui sera indiqué précisément qui contacter et où se rendre en cas de phénomène anormal, notamment en cas de métrorragies très abondantes.

Une consultation de contrôle doit avoir lieu impérativement dans un délai de 14 à 21 jours suivant la prise de MIFEPRISTONE EXELGYN pour vérifier par des moyens appropriés (examen clinique, échographie et dosages des bêta-hCG) que l'expulsion a été complète et que les métrorragies ont disparu. En cas de saignement (même minime) persistant au-delà de cette consultation, on en vérifiera la disparition au bout de quelques jours. En cas de doute sur la persistance de la grossesse, une échographie peut s'avérer nécessaire pour juger de son évolutivité éventuelle.

La persistance de métrorragies à cette date peut signifier une rétention ovulaire ou une grossesse extra-utérine passée inaperçue, et doit conduire à un traitement approprié.

Dans l'éventualité d'une grossesse en cours diagnostiquée après la visite de contrôle, une interruption de la grossesse par une autre technique sera proposée à la patiente.

En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie. La décision de recourir à une interruption de grossesse médicamenteuse ou chirurgicale sera prise en accord avec des spécialistes en fonction du type de trouble de l'hémostase et du degré de l'anémie.

Infection :

De très rares cas de choc toxique fatal dû à Clostridium sordellii endometritis, non accompagné de fièvre ou autres symptômes évidents ont été rapportés après l'absorption médicale de 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale. Les cliniciens doivent être avertis de cette complication fatale potentielle.

2- Ramollissement et dilatation du col utérin en préparation à l'interruption chirurgicale de grossesse

Afin d'obtenir une efficacité thérapeutique totale, la prescription de MIFEPRISTONE EXELGYN doit être suivie 36 à 48 heures plus tard, et non au-delà, de la procédure chirurgicale d'une interruption de grossesse.

Risques inhérents à la méthode

Métrorragies La patiente sera informée de la possibilité de métrorragies parfois abondantes suivant la prise de MIFEPRISTONE EXELGYN. Elle sera avertie de la possibilité d'expulsion survenant après la prise de mifépristone et avant l'acte chirurgical. Elle sera également informée du lieu où se rendre afin de vérifier l'expulsion ou en cas d'urgence. Dans la mesure où des métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique surviennent dans environ 1 % des cas, la prudence est de rigueur chez les patientes présentant des troubles hémostatiques, hypocoagulabilité ou une anémie sévère. Autres risques Ils sont ceux de toute intervention chirurgicale.

3- Dans tous les cas

L'emploi de MIFEPRISTONE EXELGYN exige la détermination du groupe sanguin et donc la prévention de l'allo-immunisation et d'une façon générale, les mesures prises habituellement lors d'une interruption de grossesse.

Au cours des essais cliniques, des grossesses se sont produites entre l'expulsion ovulaire et le retour des règles.

Pour éviter l'exposition d'une grossesse ultérieure à la mifépristone, il est recommandé d'éviter une conception au cours du cycle menstruel suivant. Une méthode contraceptive efficace doit donc être instaurée dès que possible après la prise de mifépristone.

Précautions d'emploi

1- Dans tous les cas

En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l'action d'une dose de 400 mg de mifépristone (soit 1,5 mg de dexaméthasone pour 600 mg de mifépristone). En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes y compris corticostéroïdes inhalés dans l'asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de MIFEPRISTONE EXELGYN. Un ajustement thérapeutique est recommandé. Il existe un risque de diminution de l'efficacité de la méthode médicale, du fait des propriétés inhibitrices des prostaglandines des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine (acide acétylsalicylique). Des preuves limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration des prostaglandines n'affecte pas de manière indésirable les effets de la mifépristone ou des prostaglandines sur la maturation du col ou la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité clinique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.

2- Interruption de grossesse intra-utérine par méthode médicale

Des accidents cardiovasculaires rares mais sérieux ont été rapportés après l'injection intramusculaire d'un analogue de prostaglandines. Pour cette raison, les femmes présentant des facteurs de risques de maladies cardiovasculaires ou des affections cardiovasculaires établies doivent être traitées avec précaution.

Conditions d'administration des prostaglandines

Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l'administration, la patiente doit être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l'administration de prostaglandines. Le centre de traitement doit être équipé d'installations médicales appropriées.

Lorsqu'elles quittent le centre de traitement, toutes les femmes doivent disposer de médicaments si nécessaires et être complètement informées des signes et symptômes éventuels qu'elles sont susceptibles de présenter et elles doivent avoir un accès direct au centre de traitement par téléphone ou accès local.

3- Utilisation séquentielle de MIFEPRISTONE EX ELGYN - prostaglandine, quelle que soit l'indication

Les précautions d'emploi relatives aux prostaglandines utilisées doivent être respectées.