Résumé des caractéristiques du médicament - NAVELBINE

La Navelbine orale est indiquée en monochimiothérapie et en polychimiothérapie dans le traitement du:

cancer du poumon non à petites cellules,

cancer du sein métastatique.

Navelbine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Navelbine agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil microtubulaire de la cellule. Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

Navelbine bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

La sécurité et l'efficacité de la Navelbine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies.

Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d'Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n'a pas démontré d'efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes .

Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5-39,7 l/kg) caractéristique d'une large distribution tissulaire.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.

Biotransformation

Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison.

Elimination

La demi-vie moyenne d'élimination de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h^-1.kg^-1 (extrêmes : 0,32-1,26 l. h^-1.kg^-1) et proche du débit sanguin hépatique. L'élimination rénale est faible (< 20% de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites.

Populations particulières

Insuffisants rénaux et hépatiques

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique quel qu'en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées

Une étude effectuée avec Navelbine chez des personnes âgées (≥ 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n'étaient pas modifiés avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de Navelbine .

Corrélation pharmacodynamie/pharmacocinétique

Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.

L'incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d'études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de CPNPC et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de Navelbine capsule molle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies d'administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).

Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence. Les effets indésirables additionnels issus de l'expérience post-AMM ont été ajoutés avec la fréquence indéterminée, en accord avec la classification MedDRA

Les réactions sont définies comme suit en utilisant les grades de sévérité NCI CTC.

Les effets indésirables sont décrits selon la classification O.M.S. (grade1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2, grade 3-4=G3-4)

Effets indésirables rapportés avec Navelbine capsule molle

Expérience pré-AMM :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'aplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, ainsi que la toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.

Expérience post-AMM :

Navelbine Capsule Molle est utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques comme le Cisplatine ou la Capecitabine.

Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de l'expérience post-AMM sont les « Affections hématologiques et du système lymphatique», les « Affections gastro-intestinales », et les « Troubles généraux et anomalies au site d'administration ». Ces informations sont cohérentes avec l'expérience pré-AMM

Infections et infestations

Très fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongiques, sans neutropénie, touchant différents systèmes (respiratoire, gastro-intestinal, urinaire ...) G1-4: 12.7%; G3-4: 4.4%.

Fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongiques résultantes d'une dépression médullaire ou d'une affection immunologique (infections associée à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié.

Infections associée à une neutropénie G3-4: 3.5%.

Indéterminé : Neutropénie septique.

Septicémie compliquée et parfois fatale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : Dépressions médullaires entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4: 25,9 % ; réversibles et représentant la toxicité dose limitante.

Leucopénie G1-4: 70.6 %; G3: 24.7 %; G4: 6 %.

Anémie G1-4: 67.4 %; G3-4: 3.8 %.

Thrombopénie G1-2: 10.8 %.

Fréquent : Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38°C, incluant les neutropénies fébriles 2.8%.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Indéterminé : Hyponatrémie sévère.

Troubles psychiatriques

Fréquent : Insomnie G1-2: 2.8%.

Affections du système nerveux central

Très fréquent Troubles neuro-sensitifs (G1-2: 11.1 %) généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensité sévère.

Fréquent : Troubles neuromoteurs G1-4 : 9.2% ; G3-4 : 1.3%.

Maux de tête G1-4: 4.1%, G3-4: 0.6%.

Vertiges G1-4: 6%; G3-4: 0.6%.

Altération du gout G1-2: 3.8%.

Peu fréquent : Ataxie de G3 : 0.3%.

Affections oculaires

Fréquent : Troubles visuels G1-2 : 1,3 %.

Affections cardiaques

Peu fréquentes : Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.

Indéterminé : Infarctus du myocarde chez des patients présentant des antécédents de troubles cardiaques, ou des facteurs de risque.

Affections vasculaires

Fréquent : Hypertension artérielle G1-4 : 2,5 % ; G3-4 : 0,3 %.

Hypotension G1-4 : 2,2 % ; G3-4 : 0,6 %.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Dyspnées G1-4 : 2,8 %; G3-4 : 0,3 %. Toux G1-2 : 2,8 %.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées G1-4 : 74,7 % ; G3-4 : 7,3 %.

Vomissements G1-4 : 54,7 % ; G3-4 : 6,3 % ; la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement d'appoint (sétrons per os).

Diarrhées G1-4 : 49,7 % ; G3-4 : 5,7 %.

Anorexies G1-4 : 38,6 % ; G3-4 : 4,1 %.

Stomatites G1-4 : 10,4 % ; G3-4 : 0,9 %.

Douleurs abdominales G1-4 : 14.2%.

Constipations G1-4 : 19% ; G3-4: 0.9%. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques.

Troubles gastriques : G1-4: 11.7%.

Fréquent : Œsophagites G1-3 : 3,8 % ; G3 : 0,3 %. Dysphagies G1-2 : 2,3 %.

Peu fréquent : Iléus paralytiques G3-4 (0,9 %) [Exceptionnellement fatal]. Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de la motricité intestinale.

Indéterminé : Saignement gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Affections hépatiques : G1-2 : 1,3 %.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : Une alopécie G1-2 (29,4 %), généralement légère peut apparaître.

Fréquent : Réactions cutanées G1-2 : 5,7 %.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire.

Myalgies (G1-4 : 7 % ; G3-4 : 0,3 %).

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : Dysuries G1-2 : 1,6 %.

Autres troubles génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : Fatigue/malaise G1-4 : 36,7 % ; G3-4 : 8,5 %.

Fièvre G1-4 : 13,0 % ; G3-4 : 12,1 %.

Fréquents : Douleurs, notamment au site tumoral : G1-4 : 3,8 % ; G3- 4 : 0,6 %.

Frissons : G1-2 : 3,8 %.

Investigations

Très fréquent : Pertes de poids G1-4 : 25 % ; G3-4 : 0,3 %.

Fréquent : Prises de poids G1-2 : 1,3 %.

Effets indésirables observés avec Navelbine, concentré pour injection

Des effets indésirables ont été observés avec Navelbine, concentré pour injection lors de l'utilisation pré et post-AMM, alors qu'ils n'ont pas été reportés pour Navelbine capsule molle.

Afin de fournir l'information la plus complète, et d'assurer une meilleure sécurité à l'utilisation de Navelbine capsule molle, ces effets sont présentés ci-dessous.

Infections et Infestations

Peu Fréquent : Septicémie (très rarement fatale).

Affections du système immunitaire

Indéterminé : Réactions allergiques systémiques telles que des anaphylaxies, des chocs anaphylactiques, ou des réactions de type anaphylactoïde.

Affections endocriniennes

Indéterminé : Syndrome de sécrétion inappropriée de l'Hormone Antidiurétique (SIADH).

Affection vasculaires

Peu fréquent : Bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.

Rare : Hypotensions sévères et collapsus.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Comme avec les autres vinca-alcaloïdes, l'administration de Navelbine a été associée un bronchospasme.

Rare : Pneumopathie interstitielle et parfois fatale.

Affections gastro-intestinales

Rare : Pancréatite.

Ce médicament est contre-indiqué en cas de:

hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes,

pathologie digestive affectant l'absorption de manière importante,

antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle,

insuffisance hépatique sévère indépendante du processus tumoral,

femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace ,

au cours de la grossesse,

allaitement,

taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm³ ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines),

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'itraconazole.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène . Sur la base des résultats de ces études chez l'animal et de l'action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d'anomalies embryonnaires et fœtales.

Durant la grossesse, Navelbine ne doit pas être utilisé, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d'un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement.

Allaitement

L'excrétion de Navelbine dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrétion de Navelbine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque durant l'allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Navelbine .

Fertilité

Les hommes traités avec Navelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'à 3 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine

Expérience humaine

Aucun cas de surdosage en NAVELBINE capsule molle n'a été rapporté; toutefois, le surdosage en NAVELBINE capsule molle pourrait se traduire par une aplasie médullaire parfois associée à des complications infectieuses avec de la fièvre ou à un iléus paralytique.

Conduite à tenir en cas de surdosage chez l'homme

Les mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance ou d'antibiotiques à large spectre doivent être instaurées à la libre appréciation du médecin. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en NAVELBINE capsule molle.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, ou la fosphénytoïne.

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, l'érythromycine ou la télithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+Cobicistat

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus) :

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES

Association déconseillée

+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+ Inhibiteurs de protéases

Majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.

Association à prendre en compte

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes .

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P, et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de la Navelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.

INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA VINORELBINE

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l'association avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine .

L'association de Navelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de la Navelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de la Navelbine en monothérapie.

Lors d'une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l'incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d'association doit donc être administré avec prudence.

Mises en garde spéciales

NAVELBINE capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, lui faire bien se rincer la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.

Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et elles doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée. En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique. En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement prophylactique tel que le métoclopramide ou les sétrons par voie orale peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.

La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique: Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³ et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000/mm³, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, .

En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m², si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm³ ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm³, il faut non seulement retarder l'administration mais également réduire la dose à 60 mg/m² par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine, .

En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens.

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose.

Précautions particulières d'emploi

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant chaque administration (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes).

Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique .

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, aucune étude prospective n'est disponible permettant d'établir des recommandations pour la réduction de la dose de NAVELBINE capsule molle.

Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de la dose de NAVELBINE capsule molle ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Femmes en âge de procréer ou enceinte: Il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de vinorelbine .

NAVELBINE capsule molle ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.