Инструкция по применению - Навельбин

— немелкоклеточный рак легкого;

— рак молочной железы;

— рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приема внутрь).

Противоопухолевый препарат из группы винкаалкалоидов (алкалоид барвинка розового, получаемый полусинтетическим путем). Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. На молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Навельбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием Навельбина выражена слабее, чем при применении винкристина.

После в/в введения кинетика в плазме представляет собой трехфазный экспоненциальный процесс, завершающийся медленным выведением с длительной терминальной фазой. Период полувыведения в конечной фазе составляет в среднем 40ч (27,7–43,6 ч).

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1,5–3 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40%. Прием пищи не влияет на степень всасывания.

Связывание с белками плазмы составляет 13,5%. Интенсивно связывается с клетками крови и особенно с тромбоцитами (78%). Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные— в сердце и в мышцах, минимальные— в жировой ткани и костном мозге. Не проникает через ГЭБ. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента CYP 3A4, относящегося к системе цитохромов P450. Образует ряд метаболитов, один из них— диацетилвинорелбин, являющийся основным в крови, сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика Навельбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно у пациентов с умеренной и выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика не зависит от возраста пациентов.

Приведенные ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: очень часто (>1/10); часто (>1/100,1/10); иногда (>1/1000, 1/100); редко (>1/10 000, 1/1000); крайне редко (1/10 000).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения, присоединение вторичных инфекций на фоне угнетения костномозгового кроветворения; часто - лихорадка (38°С) на фоне нейтропении; иногда - сепсис, септицемия; крайне редко - осложненная септицемия, в некоторых случаях приводящая к летальному исходу. Наименьшее число нейтрофилов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 5-7 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны периферической нервной системы: очень часто - парестезии, гиперестезии, снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов; часто - слабость в ногах; иногда – тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, как правило, обратимого характера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - повышение или снижение АД, приливы жара и похолодание конечностей; редко - ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), выраженная гипотония, коллапс; крайне редко - тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, бронхоспазм; редко – интерстициальная пневмония (при комбинированной терапии с митомицином), острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, стоматит, запор, диарея, преходящее повышение функциональных проб печени (АЛТ, ACT); редко - панкреатит, повышение уровня билирубина, парез кишечника.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактический шок, ангионевротический отек.

Дерматологические реакции: часто - алопеция; редко — кожные высыпания.

Местные реакции: часто - боль/жжение или покраснение в месте инъекции, изменение окраски вены, флебит; при экстравазации - целлюлит; возможно - некроз окружающих тканей.

Прочие: часто - повышенная утомляемость, миалгии, артралгии, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке, боль в нижней челюсти и в области опухолевых образований; редко - гипонатриемия; очень редко - геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции АДГ.

— количество нейтрофилов менее 1500/мкл;

— количество тромбоцитов менее 75 000/мкл (для в/в введения) и менее 100 000/мкл (для приема внутрь);

— тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних двух недель;

— выраженная недостаточность функции печени, не связанная с опухолевым процессом;

— потребность в постоянной оксигенотерапии у пациентов с опухолью легкого;

— заболевания и состояния, приводящие к снижению всасывания из ЖКТ (для приема внутрь);

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— гиперчувствительность к препарату и к другим винкаалкалоидам.

С осторожностью назначают препарат при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химио- или лучевой терапии), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, невропатии в анамнезе.

Навельбин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена.

При нарушении функции почек необходимо контролировать состояние пациента.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью Навельбин следует назначать с осторожностью, в дозе, сниженной на 33%.

Симптомы: подавление функции костного мозга, нейротоксические реакции.

Лечение: в случае передозировки пациента следует госпитализировать; проводят симптоматическую терапию при тщательном контроле функций жизненно важных органов. Специфический антидот неизвестен.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосупрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности.

Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение Навельбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Лечение Навельбином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При выраженном нарушении функции печени дозы Навельбина следует снизить на 33%.

При нарушении функции почек необходимо контролировать состояние пациента.

При появлении признаков нейротоксичности 2 и более степени применение Навельбина следует прекратить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

В случае появления тошноты или рвоты после приема капсул Навельбина повторно ту же дозу принимать не следует.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При попадании действующего вещества в ротовую полость рекомендуется прополоскать рот водой или любым солевым раствором.

При попадании Навельбина в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Т.к. в состав препарата входит сорбитол, Навельбин не следует использовать у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

Контроль лабораторных показателей

Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией или приемом внутрь. При снижении числа нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл (для в/в введения) или менее 100 000/мкл (для приема внутрь) применение очередной дозы препарата откладывают до нормализации показателей, одновременно осуществляют контроль состояния пациента.