Résumé des caractéristiques du médicament - NIMOTOP

Prévention des déficits neurologiques ischémiques sévères consécutifs à une hémorragie sous arachnoïdienne d'origine anévrismale.

La nimodipine est une dihydropyridine possédant, comme tous les médicaments appartenant à cette classe thérapeutique, une activité « antagoniste du calcium ». Elle inhibe l'entrée du flux calcique au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux. Cette activité s'exerce préférentiellement au niveau du lit artériel cérébral.

La nimodipine exerce une action spasmolytique et vasodilatatrice au niveau des petites artères cérébrales qui provoque une augmentation des flux sanguins cérébraux et une plus grande résistance à l'hypoxie. Ceci est particulièrement net lors des spasmes des vaisseaux cérébraux consécutifs à une hémorragie méningée.

Par voie orale, la nimodipine est pratiquement complètement absorbée toutefois sa biodisponibilité absolue est faible (5 à 15 %) en raison d'un effet de premier passage hépatique important.

Le principe actif et ses premiers métabolites sont détectés dans le plasma 10 à 15 minutes après ingestion du comprimé.

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.

Chez les sujets jeunes, après administration de doses uniques de 30 et 60 mg, les C_max atteignent respectivement 16 ± 8 ng/ml et 31 ± 12 ng/ml.

Le taux de liaison de la nimodipine aux protéines plasmatiques est de 97-99 %.

La nimodipine est fortement métabolisée essentiellement au niveau hépatique, aboutissant à la formation de produits dénués d'activité pharmacologique.

Les métabolites sont excrétés à 50 % environ par voie rénale et 30 % par voie biliaire.

La demi-vie d'élimination de la nimodipine est comprise entre 1,1 et 1,7 h.

Après administrations répétées, on n'observe pas d'accumulation significative de la nimodipine.

Il existe une variabilité interindividuelle importante de la cinétique.

Sujets âgés : la biodisponibilité peut être multipliée par deux chez les sujets âgés.

Insuffisant hépatique : le métabolisme de la nimodipine est ralenti. La clairance a été observée réduite de moitié en cas de cirrhose hépatique.

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec la nimodipine sont résumées dans le tableau ci-dessous. Ces fréquences ont été établies sur la base d'études cliniques évaluant les effets de la nimodipine dans le traitement des déficits neurologiques ischémiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne d'origine anévrismale et sont présentées par catégorie de fréquence CIOMS III (études cliniques contrôlées versus placebo : nimodipine N = 703 ; placebo N = 692 ; études non contrôlées : nimodipine N = 2496 ; état au 31 août 2005). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Les fréquences sont définies comme suit :

très fréquent (≥ 1/10)

fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

très rare (< 1/10 000)

Effets sur le système nerveux : vertiges, des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.

Administration concomitante avec la rifampicine, car l'efficacité de la nimodipine pourrait être réduite significativement .

Administration concomitante avec des antiépileptiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine, car l'efficacité de la nimodipine pourrait être réduite significativement .

Grossesse

Il n'existe pas d'études appropriées et contrôlées chez la femme enceinte. Compte-tenu des données disponibles, il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser la nimodipine au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. Si l'administration de nimodipine doit être envisagée pendant la grossesse, les bénéfices attendus et les risques potentiels doivent être soigneusement évalués au regard de la sévérité du tableau clinique. En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales rassurantes.

Allaitement

La nimodipine et ses métabolites passant dans le lait maternel dans des concentrations comparables à celles du plasma naturel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par la nimodipine.

Fertilité

Dans quelques cas isolés de fécondation in vitro, des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entraîner une altération de la fécondation ont été associées à l'utilisation d'antagonistes calciques. La pertinence de ces observations est inconnue lors de traitements à court terme.

Signes et symptômes

baisse de la pression artérielle,

tachycardie ou bradycardie,

douleurs gastro-intestinales et nausées.

Conduite à tenir

Interrompre immédiatement le traitement par la nimodipine. En l'absence d'antidote connu, évacuation gastrique si nécessaire, administration de charbon activé et, en cas de baisse importante de la pression artérielle, injection IV de dopamine ou de noradrénaline.

La nimodipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, présent dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments qui inhibent ou induisent ce système enzymatique sont donc susceptibles de modifier l'effet de premier passage hépatique ou la clairance de la nimodipine .

Il faut tenir compte de l'importance et de la durée des interactions potentielles lors de la prise concomitante de nimodipine avec les médicaments listés ci-dessous.

+ Rifampicine

L'expérience acquise avec d'autres antagonistes calciques a montré que la rifampicine augmente le métabolisme de la nimodipine par induction enzymatique. C'est pourquoi l'efficacité de la nimodipine peut être réduite significativement en cas de traitement concomitant par la rifampicine. Par conséquent, l'association de rifampicine et de nimodipine est contre-indiquée .

+ Médicaments antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450 3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine

Un traitement chronique préalable par des médicaments antiépileptiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne ou la carbamazépine réduit nettement la biodisponibilité de la nimodipine administrée par voie orale. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ces médicaments avec de la nimodipine par voie orale est contre-indiquée.

Associations déconseillées

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Antibiotiques de la classe des macrolides (ex. érythromycine)

Aucune étude d'interaction entre la nimodipine et des antibiotiques de la classe des macrolides n'a été réalisée. Il a été établi que certains macrolides inhibent le cytochrome P450 3A4. C'est pourquoi la possibilité d'une interaction médicamenteuse ne peut être exclue .

L'azithromycine, bien que liée structurellement à la classe des macrolides, n'est pas un inhibiteur du CYP 3A4.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir)

Aucune étude portant sur les interactions potentielles entre la nimodipine et les inhibiteurs de la protéase du VIH n'a été réalisée. Une inhibition puissante du cytochrome P450 3A4 a été rapportée pour des médicaments de cette classe. C'est pourquoi la possibilité d'une augmentation marquée et cliniquement importante de la concentration plasmatique de nimodipine ne peut être exclue lors de l'administration de ces inhibiteurs de la protéase avec la nimodipine .

+ Médicaments antifongiques azolés (notamment itraconazole, kétoconazole)

Aucune étude formelle d'interaction entre la nimodipine et le kétoconazole n'a été réalisée. Les antifongiques azolés sont connus pour inhiber le cytochrome P450 3A4 et diverses interactions ont été rapportées pour d'autres antagonistes calciques de la classe des dihydropyridines. Par conséquent, une augmentation significative de la biodisponibilité systémique de la nimodipine ne peut être exclue lorsqu'elle est administrée avec un antifongique azolé, en raison d'une diminution de l'effet de premier passage hépatique .

En cas de prise concomitante, il existe un risque majoré d'effets indésirables notamment d'œdèmes par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine doivent être mises en place pendant le traitement par l'itraconazole ou le kétoconazole et après leur arrêt.

+Néfazodone

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nimodipine et la néfazodone n'a été réalisée. Une inhibition puissante du cytochrome P450 3A4 a été rapportée pour cet antidépresseur. C'est pourquoi une augmentation de la concentration plasmatique de la nimodipine ne peut donc pas être exclue en cas d'administration concomitante de néfazodone .

+ Fluoxétine

L'administration concomitante à l'équilibre de nimodipine et de l'antidépresseur augmente d'environ 50% les concentrations plasmatiques de nimodipine. L'exposition à la fluoxétine diminue de façon importante, alors que celle de son métabolite actif, la norfluoxétine, reste inchangée.

+ Quinupristine/dalfopristine

+ Cimétidine

L'administration concomitante de cimétidine (un antagoniste H₂) peut augmenter la concentration plasmatique de nimodipine .

Associations à prendre en compte

+ Acide valproïque (et par extrapolation valpromide)

Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations (inhibition du métabolisme de la nimodipine par le valproate).

+ Nortriptyline

L'administration concomitante de nimodipine et de nortriptyline à l'état d'équilibre entraîne une légère réduction de l'exposition à la nimodipine. La concentration plasmatique de nortriptyline reste inchangée.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle : les antihypertenseurs (antagonistes du calcium, bêta-bloquants, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de l'angiotensine II), les antidépresseurs imipraminiques, les neuroleptiques, les alpha-bloquants à visée urologique, amifostine, les bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque, les dérivés nitrés et apparentés, les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), l'alpha-méthyldopa

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Cependant, si une association de ce type est inévitable, une surveillance étroite du patient est nécessaire.

+ Zidovudine

Dans une étude menée sur des singes, l'administration concomitante du médicament anti-VIH zidovudine (injection IV) et de nimodipine (en bolus) a conduit à une augmentation significative de l'AUC de la zidovudine, alors que son volume de distribution et sa clairance ont été significativement abaissés.

+ Corticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Bêta bloquants

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'antagonistes calciques de la classe des dihydropyridines et de jus de pamplemousse augmente les concentrations plasmatiques et prolonge l'effet de la nimodipine en raison d'une diminution de l'effet de premier passage hépatique et de la clairance. Par conséquent, l'effet antihypertenseur peut être augmenté. Cet effet peut persister au moins jusqu'à 4 jours après la dernière consommation de jus de pamplemousse.

Pendant le traitement par la nimodipine, il faut donc éviter de consommer des pamplemousses/du jus de pamplemousse .

ATTENTION : LE TITRE ALCOOLIQUE DE CE MEDICAMENT EST DE 23,7 % V/V, SOIT JUSQU'A 10 g D'ALCOOL POUR 50 ml. Ceci peut être nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme ou d'un trouble du métabolisme de l'alcool et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients présentant une pathologie hépatique ou souffrant d'épilepsie.

La quantité d'alcool dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments .

Ce médicament contient 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 50 ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Mises en garde

Hypotension artérielle

Un risque de baisse de la tension artérielle est possible lors de l'utilisation de ce médicament. Une vigilance particulière sur le niveau de la tension artérielle systolique s'impose, notamment si celle-ci est inférieure à 100 mm Hg ; cette chute tensionnelle pouvant entrainer une baisse de la pression de perfusion cérébrale. Il convient dans ce cas de diminuer la posologie .

Pression intracrânienne

Une augmentation majorée de la pression intracrânienne par la nimodipine est théoriquement possible. Ceci justifie une surveillance étroite en cas d'hypertension intracrânienne et a fortiori en cas d'œdème cérébral généralisé.

Troubles cardiaques

Chez les patients souffrant d'angor instable ou au cours des 4 semaines suivant un infarctus du myocarde aigu, le médecin devra évaluer le risque potentiel (par exemple, perfusion réduite de l'artère coronaire ou ischémie myocardique) par rapport au bénéfice (amélioration de la perfusion du cerveau).

Précautions d'emploi

En cas d'utilisation par voie périphérique, il est conseillé de placer le robinet à 3 voies le plus près possible du point d'injection et de changer le point d'injection tous les 2 jours, afin de diminuer les risques d'intolérance veineuse dus au solvant.

La fonction rénale peut se dégrader en cas d'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple les aminosides, les céphalosporines, le furosémide) et chez les patients ayant déjà une insuffisance rénale (voir ci-dessous). Par conséquent, il importe de surveiller étroitement la fonction rénale et d'envisager l'arrêt du traitement si elle se détériore .

Populations à risque

Affections cardio-vasculaires

Une surveillance attentive clinique et électrocardiographique devra être réalisée si le médicament est prescrit à des patients souffrant d'une insuffisance cardiaque évoluée ou de troubles de la conduction intracardiaque. .

Sujets âgés, insuffisant hépatique et/ou patient de poids inférieur à 70 kg .

Insuffisance rénale sévère

En l'absence de données suffisantes, il est conseillé d'utiliser la nimodipine avec prudence : surveillance clinique renforcée et réduction des doses si nécessaire.