Résumé des caractéristiques du médicament - ONCELON

Douleur sévère, chronique et stable.

Ce médicament n'est pas adapté à l'initiation du traitement, par conséquent son utilisation sera limitée aux patients dont la douleur est déjà contrôlée par de la morphine à libération immédiate ou par de la morphine à libération prolongée administrée deux fois par jour.

La morphine exerce une action agoniste sur les récepteurs aux opioïdes du système nerveux central, en particulier les récepteurs mu et, dans une moindre mesure, les récepteurs kappa.

Action sur le système nerveux central

La morphine présente une action analgésique dose-dépendante. Elle peut agir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et le terrain, sédation ou excitation.

La morphine exerce, dés les doses thérapeutiques, une action dépressive sur les centres respiratoires et de la toux. Les effets dépresseurs respiratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique. La triple action de la morphine sur le centre du vomissement, éventuellement sur le centre cochléovestibulaire ainsi que sur la vidange gastrique (voir ci-dessous) lui confère des propriétés émétisantes variables.

Enfin, la morphine provoque un myosis d'origine centrale.

Action sur les muscles lisses

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinales et augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme des sphincters (pylore, valvule iléo-cæcale, sphincter anal, sphincter d'Oddi, sphincter vésical).

Absorption

La morphine est bien absorbée à partir des gélules et, en général, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ cinq heures après l'administration. Une étude sur l'influence de la nourriture a montré que ce facteur n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur le profil pharmacocinétique de ONCELON L.P.

ONCELON L.P. peut par conséquent être administré pendant ou en dehors des repas. Après administration orale, la morphine subit un métabolisme de premier passage significatif, provoquant une diminution de sa biodisponibilité par rapport à une dose équivalente administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Distribution

30 % de la morphine est lié aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La morphine est principalement métabolisée par glucurono-conjugaison en morphine-3-glucuronide et en morphine-6-glucuronide, qui subissent ensuite une excrétion rénale. Ces métabolites sont aussi partiellement excrétés dans la bile, et peuvent être soumis à une hydrolyse et à une réabsorption ultérieure.

Élimination

L'élimination des métabolites glucurono-conjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. L'élimination dans les fèces est faible (< 10 %).

Linéarité

La pharmacocinétique de la morphine est linéaire sur un large intervalle de doses.

En raison de la forte variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la morphine et des besoins analgésiques des patients, la posologie quotidienne doit être ajustée individuellement afin d'obtenir un contrôle approprié de la douleur.

Les effets indésirables de la morphine les plus fréquents aux doses habituelles sont les suivants : nausées, vomissements, constipation et somnolence. Le cas échéant, les gélules peuvent être associées à un antiémétique. La constipation peut être traitée avec un laxatif adapté.

Troubles cardio-vasculaires

Peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) : modifications cliniquement significatives de la pression artérielle.

Rare (> 1/10 000, < 1/1000) : rougeur du visage, palpitations, diminution sévère de la pression artérielle, bradycardie, tachycardie.

Troubles du système nerveux central et périphérique

Très fréquent (> 1/10) : sédation et dépression respiratoire dépendant de la dose.

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : céphalées, vertiges.

Rare (> 1/10 000, < 1/1000) : augmentation de la pression intracrânienne.

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : tremblements, fasciculations musculaires, convulsions épileptiformes.

Hyperalgésie et allodynie, notamment à doses élevées et ne répondant pas à une posologie plus élevée de morphine.

Troubles psychiatriques

Très fréquent (> 1/10) : troubles de l'humeur.

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : troubles psychiques, d'intensité et de nature variables (en fonction de la personnalité du patient, de la durée d'administration). Ces effets comprennent : troubles de l'humeur (généralement exaltation, occasionnellement dysphorie), troubles du sommeil, modification de l'activité (généralement suppression, occasionnellement excitation) et troubles des capacités cognitive et sensorielle (par exemple trouble du comportement décisionnel, trouble de la perception, hallucinations, cauchemars, en particulier chez le sujet âgé).

Troubles oculaires

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : myosis.

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : vision trouble.

Troubles respiratoires

Rare (> 1/10 000, < 1/1000) : bronchospasme.

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées, sécheresse de la bouche.

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : vomissements, constipation, dyspepsie, perte de l'appétit.

Rare (> 1/10 000, < 1/1000) : pancréatite.

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : douleurs abdominales.

Troubles de la peau et des annexes cutanées

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : transpiration, réactions d'hypersensibilité, par exemple urticaire, prurit.

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : réactions dermiques (par exemple exanthème, œdème périphérique).

Troubles musculosquelettiques

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : crampes musculaires.

Troubles hépatobiliaires

Rare (> 1/10 000, < 1/1000) : colique hépatique.

Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés : augmentation de l'activité des enzymes hépatiques.

Troubles du rein et des voies urinaires

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : troubles de la miction (difficulté pour l'émission d'urine et rétention urinaire).

Rare (> 1/10 000, < 1/10 00) : colique néphrétique.

Troubles généraux

Syndrome de sevrage caractérisé par les symptômes suivants : agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkynésie, tremblements et troubles gastro-intestinaux.

L'effet de la morphine peut conduire à un abus, et une dépendance peut se développer lors d'un usage régulier inapproprié.

Insuffisance respiratoire décompensée.

Syndrome abdominal aigu d'origine inconnue.

Insuffisance hépatique sévère.

Epilepsie non contrôlée.

Association avec des agonistes-antagonistes de la morphine (voir section 4.5).

Prise concomitante d'alcool

Allaitement, si un traitement à long terme après la naissance est nécessaire .

Hypersensibilité à la morphine ou à l'un des excipients.

Grossesse

Les études chez l'animal indiquent des effets tératogènes (voir section 5.3).

Chez l'homme, les données provenant d'un grand nombre de grossesses exposées n'indiquent aucun effet indésirable du sulfate de morphine.

En fin de grossesse, des posologies élevées, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Au cours des trois derniers mois de grossesse, la prise chronique de morphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né, avec irritabilité, vomissements, convulsions et létalité accrue.

En fin de grossesse, en cas de prises ponctuelles élevées, de traitement chronique voire de toxicomanie, une surveillance néonatale doit être envisagée afin de prévenir les risques de dépression respiratoire ou de sevrage chez le nouveau-né. L'administration d'un antagoniste des opiacés doit être envisagée le cas échéant.

En conséquence, il est recommandé de ne pas utiliser la morphine pendant la grossesse, sauf en cas où aucun traitement alternatif n'existe, et en prenant en compte le bénéfice pour la mère et le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

La morphine est excrétée dans le lait maternel et atteint une concentration plus élevée que dans le plasma de la mère. Par conséquent, des concentrations thérapeutiques significatives peuvent être observées.

Une administration unique semble dénuée de risque pour le nouveau-né,

Si des administrations répétées pendant plusieurs jours sont nécessaires, l'allaitement doit être temporairement interrompu,

Si un traitement à long terme est nécessaire après la naissance, l'allaitement est contre-indiqué .

Les signes d'intoxication et de surdosage sont les suivants : somnolence, myosis extrême, dépression respiratoire, hypothermie et hypotension. Un collapsus et un coma peuvent survenir dans les cas les plus sévères.

Traitement du surdosage de morphine

Les premières mesures doivent consister à libérer les voies respiratoires et initier une ventilation assistée ou contrôlée.

Une vidange gastrique peut être nécessaire pour éliminer le médicament non absorbé, en particulier lorsqu'une formulation à libération modifiée a été administrée.

Dans l'éventualité d'un surdosage massif, l'administration de naloxone à la dose de 0,4-0,8 mg par voie intraveineuse est recommandée. Renouveler à deux ou trois minutes d'intervalle si nécessaire ou administrer par une perfusion de 2 mg dans 500 ml (0,004 mg/mg) dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution de glucose à 5 %.

La perfusion doit être administrée à une vitesse dépendant des doses précédemment administrées en bolus, et doit être adaptée à la réponse du patient. Cependant, dans la mesure où les effets de la naloxone sont d'une durée relativement brève, le patient doit être surveillé étroitement jusqu'à ce qu'une respiration spontanée puisse être restaurée de manière fiable. Des concentrations plasmatiques significatives de morphine peuvent persister jusqu'à 24 heures après l'administration, et le traitement du surdosage de morphine doit être adapté en conséquence.

Pour des surdosages moins sévères, l'administration de naloxone à raison de 0,2 mg par voie intraveineuse sera suivie par des administrations supplémentaires de 0,1 mg toutes les deux minutes si nécessaire.

La naloxone ne doit pas être administrée en l'absence de dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage de morphine. La naloxone doit être administrée avec précaution chez les personnes présentant une dépendance physique connue ou suspectée à la morphine. Dans ces cas, une inversion brutale ou complète des effets des opiacés peut favoriser l'apparition d'un syndrome de sevrage aigu.

Un grand nombre de médicaments ou de substances peuvent ajouter leurs effets sédatifs à ceux de la morphine et conduire à une diminution de la vigilance. Ces médicaments sont les suivants: dérivés morphiniques (analgésiques, médicaments antitussifs, traitements de la dépendance aux opiacés), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, traitement de l'anxiété autre que les benzodiazépines (par exemple méprobamate), antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramide), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.

Il a été observé que les inhibiteurs de la monoamine oxydase réagissaient avec les analgésiques narcotiques, et provoquaient une excitation ou une dépression du SNC avec des crises hypertensives ou hypotensives.

Associations contre-indiquées + Agonistes-antagonistes de la morphine (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) :

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Prise d'alcool

La prise concomitante d'alcool pendant le traitement avec ONCELON L.P. doit être évitée car l'alcool accélère la libération de morphine, pouvant entraîner une augmentation du taux sanguin de morphine.

L'alcool augmente l'effet sédatif de la morphine et des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Associations déconseillées + Naltrexone

Risque de réduction de l'effet antalgique. Les doses du dérivé morphinique doivent être augmentées le cas échéant.

Association nécessitant une adaptation posologique + Rifampicine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de morphine et de son métabolite actif, et par conséquent de son efficacité. Les effets cliniques de la morphine doivent être contrôlés et les doses de morphine ajustées pendant et après le traitement par la rifampicine.

Associations à prendre en compte + Autres analgésiques agonistes morphiniques (alfentanil, codéine, dextromoramide, dextropropoxyphène, dihydrocodéine, fentanyl, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, sufentanil, tramadol). + Traitements antitussifs de type morphinique (dextrométorphane, noscapine, pholcodine, codéine, éthylmorphine). + Barbituriques + Benzodiazépines et traitements de type benzodiazépines.

Augmentation des risques de dépression respiratoire, susceptible d'être fatale en cas de surdosage.

Les formes à libération prolongée de morphine ne sont pas des traitements d'urgence de la douleur. Cette formulation n'est pas adaptée au traitement de la douleur periopératoire.

Lorsque la douleur est contrôlée par un opiacé à une posologie donnée, le traitement ne devrait pas être substitué par une autre formulation de morphine à libération prolongée ou par un autre analgésique narcotique sans réévaluation clinique et adaptation posologique. A défaut, la continuité de l'analgésie ne peut être assurée.

L'augmentation des doses au cours du traitement de la douleur, même si celles ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processus d'accoutumance.

Des demandes pressantes et réitérées nécessitent de réévaluer fréquemment l'état du patient. Elles témoignent le plus souvent d'un authentique besoin en analgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

Lorsque la cause de la douleur est traitée simultanément, les doses doivent être ajustées en fonction des résultats du traitement administré.

En cas de traitement prolongé, l'arrêt brutal entraîne un syndrome de sevrage, caractérisé par les symptômes suivants : anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies. On évitera l'apparition de ce syndrome de sevrage par une diminution progressive des doses.

La morphine est un narcotique, pouvant donner lieu à une utilisation détournée (mésusage): dépendances physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsi qu'une accoutumance se développant à la suite d'administrations répétées.

La morphine peut néanmoins être prescrite à des patients présentant des antécédents de toxicomanie, si elle apparaît indispensable au traitement de la douleur.

La prise concomitante d'alcool pendant le traitement avec ONCELON L.P. doit être évitée car l'alcool accélère la libération de morphine, pouvant entraîner une augmentation du taux sanguin de morphine.

Précautions particulières d'emploi

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants :

Troubles de la conscience, convulsions, pathologie biliaire, pancréatite, hypertrophie prostatique,

Insuffisance respiratoire :

La fréquence respiratoire doit être surveillée attentivement. La somnolence constitue un signe d'appel d'une décompensation.

Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitements analgésiques sont prescrits simultanément, car cela augmente les risques d'apparition brutale d'une insuffisance respiratoire.

Sujets âgés :

Leur sensibilité particulière aux effets indésirables centraux (confusion) ou d'ordre digestif, associée à une baisse physiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence.

Les co-prescriptions, lorsqu'elles comportent des antidépresseurs tricycliques notamment, augmentent a fortiori la survenue d'effets indésirables comme la confusion ou la constipation.

Une pathologie urétroprostatique, fréquente dans cette population, augmente le risque de rétention urinaire.

L'usage de la morphine ne doit pas pour autant être restreint chez la personne âgée dés l'instant qu'il s'accompagne de ces précautions.

Insuffisance hépatique :

La morphine doit être administrée sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale :

Dans la mesure où la morphine est éliminée par voie rénale sous forme de métabolite actif, une diminution de la posologie est recommandée .

Constipation chronique et troubles mécaniques intestinaux :

Les opiacés inhibent le péristaltisme des fibres longitudinales des muscles lisses ; il est donc impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif notamment d'iléus, avant de mettre en route le traitement.

La constipation est un problème fréquent lors d'un traitement par des opiacés. Un traitement préventif doit être prescrit simultanément à l'administration de la morphine.

Hypertension intracrânienne et traumatisme crânien :

En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, la morphine doit être utilisée avec précaution, car elle peut induire une élévation supplémentaire. En cas de traumatisme crânien, la morphine peut masquer le diagnostic ou l'évolution clinique.

Chez ces patients, la morphine ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu du traitement l'emporte clairement sur les risques.

Sportifs :

La morphine peut entraîner une réaction positive des tests antidopage.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles héréditaires (intolérance au fructose, malabsorption du glucose-galactose ou insuffisance en saccharase isomaltase).