Résumé des caractéristiques du médicament - PHYSIOGINE

Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il est déconseillé de compléter le traitement avec un progestatif, si aucun diagnostic d'endométriose n'a été préalablement établi.

Correction des symptômes liés à la carence œstrogénique lors des insuffisances ovariennes primitives ou secondaires naturelles ou artificielles, dans le cadre d'un traitement de courte durée.

Par rapport aux autres estrogènes, l'estriol est un œstrogène d'action courte. Ceci est dû d'une part, à une courte rétention de l'hormone au niveau du noyau des cellules des organes-cibles et d'autre part, à son peu d'affinité pour les protéines plasmatiques et à son métabolisme rapide.

En conséquence, Physiogine est capable d'induire des effets estrogéniques sans provoquer de prolifération de l'endomètre à condition d'être administré en une seule prise journalière, quotidienne d'estriol car ce processus nécessite une occupation prolongée des récepteurs nucléaires à œstrogènes. Par conséquent, les saignements vaginaux indésirables sont rares pendant le traitement par estriol et un risque accru de carcinome de l'endomètre est peu probable.

Administrés per os, les estrogènes naturels (ou conjugués) peuvent présenter des risques métaboliques et thrombo-emboliques :

Modification de la synthèse lors du premier passage hépatique de protéines synthétisées par le foie : augmentation des triglycérides, des VLDL, ainsi qu'une augmentation de l'angiotensiogène peuvent être observées. Dans certaines études, une diminution de l'antithrombine III est notée.

Par contre l'augmentation du HDL et la diminution du LDL pourraient être considérées comme favorables.

Cependant, de tels effets sont essentiellement le fait des estrogènes synthétiques.

Absorption

L'estriol administré localement sous forme de PHYSIOGINE est très bien absorbé comme en témoigne l'élévation rapide des taux sériques d'estriol.

Distribution

La concentration plasmatique est maximale 1 à 2 heures après l'application puis décroît pour revenir aux valeurs de base en 24 heures. Après administration vaginale de 0,5 mg d'estriol la C_max est environ 100 ng/ml, la C_min environ 25 ng/ml et la C_moyenne environ 70 ng/ml. Après 3 semaines d'administration journalière de 0,5 mg d'estriol par voie vaginale, la C_moyenne a diminué jusqu'à 40 pg/ml.

Biotransformation

L'estriol se lie presque en totalité (90 %) à l'albumine plasmatique. Contrairement à d'autres estrogènes, l'estriol se lie très peu à la SHBG (sex hormone binding globulin). Le métabolisme de l'estriol consiste essentiellement en conjugaison et déconjugaison au cours du cycle entéro-hépatique.

Élimination

L'estriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, est essentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée après 24 heures. Une petite partie (2 % environ) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme d'estriol non conjugué.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

tumeurs malignes du sein et de l'utérus (endomètre),

métrorragies d'origine non diagnostiquée,

accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire) en cours, récents ou avec séquelles.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec des produits spermicides.

Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse débute, pendant le traitement avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, le traitement doit être arrêté immédiatement.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter à ce jour, un risque malformatif des estrogènes seuls ou en association en début de grossesse.

Allaitement

PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

La toxicité aiguë de l'estriol chez l'animal est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimés ont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées, vomissements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l'utilisation simultanée d'inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l'éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut conduire à un effet diminué et à des modifications du profil de saignement utérin.

Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir .

Associations déconseillées

La prise simultanée de rifampicine, barbituriques, griséofulvine, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone...) risque de compromettre, par induction enzymatique et accélération de la dégradation hépatique, l'efficacité du traitement par voie orale.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Augmentation possible des taux circulants de ciclosporine, de la créatininémie et des transaminases. Mécanisme invoqué : diminution de l'élimination hépatique de la ciclosporine.

Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, le traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique/surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant le traitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affections pouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 0,1 %, crème vaginale, en particulier:

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques

facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

hypertension artérielle;

troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

lithiase biliaire;

migraines ou céphalées (sévères);

lupus érythémateux disséminé (LED);

antécédents d'hyperplasie endométriale ;

épilepsie;

asthme;

otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où une contre-indication est découverte, et dans les cas suivants:

ictère ou altération de la fonction hépatique;

augmentation significative de la pression artérielle;

céphalée de type migraine inhabituelle;

grossesse.

Hyperplasie de l'endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de carcinome est augmenté, lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation déclarée du risque de cancer de l'endomètre, chez les patientes prenant uniquement des œstrogènes, est de 2 à 12 fois plus élevé que chez les patientes non traitées ; en fonction de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes utilisée . Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevée pendant au moins 10 ans.

L'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou d'un traitement combiné continu d'œstrogène-progestérone chez les femmes non hystérectomisées, permet de prévenir l'excès du risque associé au THS par œstrogènes seuls.

La survenue de métrorragies ou des « spottings » peut se produire pendant les premiers mois de traitement. Des examens médicaux complémentaires sont nécessaires, si la métrorragie ou les « spottings » surviennent après une certaine durée de traitement ou s'ils continuent après l'arrêt du traitement. Ces examens peuvent nécessiter une biopsie de l'endomètre afin d'exclure la présence d'une tumeur maligne de l'endomètre.

La stimulation oestrogénique non compensée (THS par œstrogènes seuls) peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit en combinaison avec des progestatifs, chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les données globales suggèrent un risque accru de cancer du sein (dépendant de la durée du THS), chez les femmes prenant un traitement combiné d'œstrogènes et de progestatifs, et peut-être également avec un THS par œstrogènes seuls. L'étude Women's Health Initiative (WHI), randomisée contrôlée contre placebo, n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls. Les études d'observations ont surtout rapporté une légère augmentation de ce risque. Toutefois, ce risque reste nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de traitements associant œstrogènes et progestatifs . L'excès de risque associé au traitement devient évident après quelques années d'utilisation, mais il diminue et redevient au niveau du risque de référence quelques années (5 ans au plus) après l'arrêt du traitement. Le THS, surtout celui associant œstrogènes et progestatifs, augmentent la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par combinaison d'œstrogènes et de progestatifs. Ce risque apparaît dans les cinq ans suivant le début du THS et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation du THS combiné .

Accidents thrombo-emboliques veineux

Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thromboemboliques veineux (TEV), c'est-à-dire, la thrombose veineuse ou l'embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d'utilisation . Les patientes souffrant d'états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d'un THS peut augmenter ce risque. La prise d'un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes . Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l'utilisation d'œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l'obésité (IMC> 30kg/m²), une grossesse / post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV. Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne doit être repris qu'après mobilisation complète de la patiente. Chez les femmes n'ayant pas d'antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués. Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement. Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

Maladie des artères coronaires (AVC)

Il n'y a aucune donnée provenant d'études contrôlées et randomisées concernant une protection contre l'infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante, qui ont reçu un THS combiné ou par œstrogènes seuls. Les données des études contrôlées n'ont montré aucune augmentation de risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Les traitements combinant œstrogènes et progestérones sont associés à un risque jusqu'à 1,5 fois du risque d'AVC ischémique. Le risque relatif ne varie pas en fonction de l'âge ou de la durée écoulée depuis le début de la ménopause. Cependant, comme le risque d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque d'AVC chez les femmes qui prennent un THS augmentera avec l'âge .

Autres précautions d'emploi

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près. Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif ostrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés. Les œstrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d'iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L'absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D'autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d'hormones actives libres sont inchangées. D'autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine). L'utilisation d'un THS n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l'âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par œstrogènes seuls. L'utilisation d'œstriol induit une faible diminution de FSH et LH. L'influence de l'œstriol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue. Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir . Une tension mammaire persistante ou la production excessive de glaire cervicale sont les signes d'une posologie trop élevée.

Ce médicament contient de l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique et peut provoquer des réactions cutanées locales (par exemple eczéma).