Résumé des caractéristiques du médicament - PROPOFOL

Elles procèdent à la fois de l'activité antibactérienne et des propriétés pharmacocinétiques de la doxycycline.

Indications tenant compte à la fois de la situation de cet antibiotique dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles et des connaissances actualisées sur la résistance des espèces bactériennes. Elles sont limitées aux infections suivantes:

brucellose,

pasteurelloses,

infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques à Chlamydiae,

infections pulmonaires, génito-urinaires à mycoplasmes,

rickettsioses

Coxiella burnetii (fièvre Q),

gonococcie,

infections ORL et broncho-pulmonaires à Haemophilus influenzae, en particulier exacerbations aiguës de bronchites chroniques,

tréponèmes, (dans la syphilis, les tétracyclines ne sont indiquées qu'en cas d'allergie aux bêtalactamines),

spirochètes (maladie de Lyme, leptospirose),

choléra,

acné inflammatoire moyenne et sévère et composante inflammatoire des acnés mixtes.

Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires.

Situations particulières

Traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif de la maladie du charbon.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La doxycycline est un antibiotique de la famille des tétracyclines. Elle inhibe la synthèse protéique des bactéries.

La doxycycline augmente l'excrétion sébacée, possède une action anti-inflammatoire et anti-lipasique.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 4 mg/l et R > 8 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Bacillus anthracis : une étude conduite sur un modèle d'infection expérimentale du charbon, effectuée par inhalation de spores de Bacillus anthracis chez le singe Rhésus, montre que l'antibiothérapie commencée précocement après exposition, évite la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi jusqu'à ce que le nombre de spores persistantes dans l'organisme tombe au-dessous de la dose infectante.

Distribution

Après administration intraveineuse, le propofol est lié pour environ 98 % aux protéines plasmatiques.

Après administration par bolus intraveineux, la concentration sanguine initiale de propofol décroît rapidement en raison de sa rapide distribution dans les différents compartiments (phase-α). La demi-vie de distribution a été calculée à 2 - 4 minutes.

Pendant l'élimination, la diminution des concentrations sanguines est plus lente. La demi-vie d'élimination durant la phase-β est comprise entre 30 et 60 minutes. Par la suite, un troisième compartiment profond apparaît, représentant la redistribution du propofol à partir de tissus faiblement vascularisés.

Le volume central de distribution est compris entre 0,2 - 0,79 l/kg de poids corporel et le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 1,8 - 5,3 l/kg de poids corporel.

Biotransformation

Le propofol est principalement métabolisé dans le foie pour former des glucuronides de propofol et des glucuronoconjugués et sulfoconjugués et leurs quinols correspondants. Tous les métabolites sont inactifs.

Elimination

Le propofol est rapidement éliminé du corps (clairance totale d'environ 2 l/min). La clairance s'effectue par métabolisme, principalement dans le foie où elle dépend du débit sanguin. La clairance est supérieure chez l'enfant en comparaison à chez l'adulte. Environ 88 % d'une dose administrée sont excrétés sous la forme de métabolites dans les urines. Seuls 0,3 % sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Population pédiatrique

Après une dose unique de 3 mg/kg par voie intraveineuse, la clairance par kg de poids corporel du propofol a augmenté avec l'âge comme suit : la clairance moyenne était considérablement plus faible chez les nouveau-nés âgés de moins de 1 mois (n=25) (20 ml/kg/min) comparé à des enfants plus âgés (n=36, tranche d'âge 4 mois à 7 ans).

De plus, la variabilité inter-individuelle était considérable chez les nouveau-nés (valeurs de 3,7 – 78 ml/kg/min). A cause de ces données limitées d'essai qui indiquent une variabilité large, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ce groupe d'âge.

La clairance médiane du propofol chez les patients plus âgés après un bolus unique de 3 mg/kg était de 37,5 ml/min/kg (4 à 24 mois) (n=8), 38,7 ml/min/kg (11 à 43 mois) (n=6), 48 ml/min/kg (1 à 3 ans) (n=12), 28,2 ml/min/kg (4 à 7 ans) (n=10) par rapport à 23,6 ml/min/kg chez l'adulte (n=6).

L'induction et l'entretien de l'anesthésie ou de la sédation par propofol sont généralement réguliers et bien tolérés avec des signes d'excitation minimes. Les effets indésirables les plus fréquents pour le propofol sont les effets secondaires prévisibles d'un point de vue pharmacologique des agents anesthésiques/sédatifs, tels que l'hypotension. La nature, la gravité et l'incidence de ces effets indésirables observés chez les patients recevant du propofol peuvent être associées à l'état de santé des patients et aux procédures opératoires ou thérapeutiques mises en œuvre.

⁽¹⁾ Les cas de bradycardie sévère sont rares. Des cas isolés d'aggravation progressive en asystole ont été observés.

⁽²⁾ Occasionnellement, une hypotension peut nécessiter une diminution de la vitesse d'administration et l'administration de solutés intraveineux.

⁽³⁾ Des cas très rares de rhabdomyolyse ont été observés lorsque le propofol était administré à des doses supérieures à 4 mg/kg/h lors de sédation en unité de soins intensifs.

⁽⁴⁾ Peut être atténuée par l'utilisation des veines plus larges de l'avant-bras et du pli du coude. Avec le propofol 1%, la douleur locale peut également être atténuée par l'administration en même temps de lidocaïne.

⁽⁵⁾ La combinaison de ces événements, reportée comme « syndrome de perfusion au propofol », peut être observée chez des patients gravement malades qui ont souvent plusieurs facteurs de risque de développement de ces événements .

⁽⁶⁾ ECG de type Brugada avec sus-décalage du segment ST et ondes T en aspect de dôme.

⁽⁷⁾ Insuffisance cardiaque progressant rapidement (issue fatale dans certains cas) chez l'adulte. L'Insuffisance cardiaque dans ces cas ne répondait généralement pas à un traitement inotrope de soutien.

⁽⁸⁾ Abus médicamenteux et dépendance au propofol, principalement par les professionnels de santé.

⁽⁹⁾ Indéterminée car ne peut être estimée sur la base des données issues d'essais cliniques disponibles.

⁽¹⁰⁾ Des cas de nécrose ont été observés lorsque la viabilité des tissus a été affectée.

chez l'enfant de moins de huit ans en raison du risque de coloration permanente des dents et de l'hypoplasie de l'émail dentaire, sauf en cas de maladies graves ou engageant le pronostic vital lorsque les bénéfices attendus l'emportent sur les risques, et uniquement en l'absence d'alternatives thérapeutiques adéquates ,

en association avec les rétinoïdes par voie générale ,

en cas de grossesse : DOXYCYCLINE MYLAN est contre-indiqué en cas de grossesse. Il semble que les risques liés à la prise de tétracyclines durant la grossesse soient majoritairement dus aux effets sur les développements dentaire et osseux .

en cas d'allaitement : les tétracyclines sont excrétées dans le lait maternel et par conséquent contre-indiquées chez les femmes qui allaitent .

Grossesse

La sécurité du propofol chez la femme enceinte n'a pas été établie. Le PROPOFOL BIOQ n'est donc pas recommandé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité clairement établie. Le propofol franchit la barrière placentaire et peut provoquer une dépression des fonctions vitales néonatales. Le PROPOFOL BIOQ peut toutefois être utilisé au cours d'un avortement provoqué.

Des doses élevées (supérieures à 2,5 mg de propofol/kg de poids corporel en induction ou supérieures à 6 mg de propofol/kg de poids corporel/heure pour l'entretien de l'anesthésie) sont à éviter.

Allaitement

Des études menées auprès de mères allaitantes ont montré que de faibles quantités de propofol étaient excrétées dans le lait maternel. Par conséquent, pendant les 24 heures suivant l'administration de PROPOFOL BIOQ, l'allaitement doit être interrompu et le lait jeté.

Un surdosage accidentel provoquerait vraisemblablement une dépression respiratoire et cardiovasculaire.

La dépression respiratoire sera traitée par assistance respiratoire et oxygène.

La dépression cardiovasculaire peut nécessiter la mise en position déclive et, si elle est accentuée, un remplissage vasculaire et l'administration d'analeptiques cardiovasculaires.

PROPOFOL BIOQ a été utilisé en association avec une anesthésie péridurale et une rachianesthésie, ainsi qu'en même temps que d'autres agents en prémédication, agents bloquants neuromusculaires, anesthésiques volatils, analgésiques ; à ce jour, aucune incompatibilité n'a été rencontrée. Des doses inférieures de PROPOFOL peuvent être nécessaires lorsqu'une anesthésie générale ou une sédation est utilisée en combinaison avec des techniques d'anesthésie régionale.

Des cas d'hypotension profonde ont été rapportés suite à l'induction d'une anesthésie par propofol chez des patients traités par rifampicine.

PROPOFOL BIOQ peut être utilisé en même temps que d'autres médicaments pour l'anesthésie (prémédication, anesthésiques volatils, analgésiques, myorelaxants, anesthésiques locaux). A ce jour, aucune interaction sévère avec ces médicaments n'a été rapportée. Certains de ces médicaments à action centrale peuvent produire un effet dépresseur circulatoire et respiratoire, entraînant ainsi une majoration de ces effets lorsqu'ils sont utilisés avec PROPOFOL BIOQ.

L'administration concomitante de benzodiazépines, de parasympatholytiques ou d'anesthésiques volatils allonge la durée de l'anesthésie et diminue la fréquence respiratoire.

Quand une anesthésie générale est associée à une anesthésie régionale, les doses requises de PROPOFOL BIOQ peuvent être moindres.

Après une prémédication additionnelle d'opiacés, les effets sédatifs du propofol peuvent être majorés et prolongés, et l'incidence et la durée des apnées augmentées.

La survenue d'une bradycardie et d'un arrêt cardiaque est possible après traitement par le suxaméthonium ou la néostigmine.

L'utilisation concomitante de propofol et de médicaments de prémédication, d'anesthésiques volatils ou d'analgésiques peut potentialiser l'anesthésie et les effets indésirables cardiovasculaires. L'utilisation concomitante de médicaments dépresseurs du système nerveux central comme par exemple, l'alcool, les anesthésiques généraux et les analgésiques narcotiques, peut provoquer une majoration de leurs effets sédatifs.

Après administration de fentanyl, les taux plasmatiques de propofol peuvent augmenter de façon temporaire avec une augmentation de la fréquence des apnées.

Chez des patients traités par de la ciclosporine, une leuco-encéphalopathie a été rapportée après administration d'émulsions lipidiques telles que le propofol.

Il a été constaté que les patients prenant du valproate avaient besoin de doses de propofol inférieures. En cas d'utilisation concomitante, une réduction de la dose de propofol doit être envisagée.

Le propofol doit être administré par des personnes formées dans le domaine de l'anesthésie (ou, le cas échéant, par des médecins formés aux soins intensifs).

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance constante et des installations de maintien des voies respiratoires dégagées, de ventilation artificielle, d'enrichissement en oxygène et autres installations de réanimation doivent être facilement disponibles en permanence. Le propofol ne doit pas être administré par la personne qui dirige l'intervention diagnostique ou chirurgicale.

Une utilisation abusive et une dépendance au propofol, surtout par des professionnels de la santé, a été rapportée. Comme pour tous les autres anesthésiques généraux, l'administration de propofol sans prise en charge des voies respiratoires peut donner des complications respiratoires fatales.

Lorsque le propofol est administré en vue d'une sédation consciente, pour des interventions diagnostiques ou chirurgicales, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance constante afin de détecter les signes précoces d'hypotension, d'obstruction des voies respiratoires et de désaturation en oxygène.

Comme avec tous les autres agents sédatifs, lorsque le propofol est utilisé pour la sédation pendant des interventions opératoires, des mouvements involontaires du patient peuvent se produire. Pendant les interventions qui nécessitent l'immobilité, ces mouvements peuvent être dangereux pour le site opératoire.

Il est nécessaire d'observer une période suffisante avant la sortie du patient pour s'assurer de sa complète récupération après utilisation de propofol. L'utilisation de propofol a pu être très rarement associée au développement d'une période d'inconscience post-opératoire, qui peut être accompagnée d'une augmentation du tonus musculaire. Elle peut être ou ne pas être précédée d'une période d'éveil. Bien que le réveil soit spontané, un patient inconscient doit faire l'objet de soins appropriés.

L'incapacité induite par le propofol n'est en général plus détectable au-delà de 12 heures. Les effets du propofol, l'intervention, les traitements médicamenteux concomitants, l'âge et l'état du patient doivent être pris en considération au moment de conseiller au patient de :

Se faire accompagner quand il quitte le lieu de l'administration ;

Prévoir un délai avant de reprendre des tâches hautement qualifiées ou dangereuses comme la conduite ;

Ne pas utiliser d'autres agents susceptibles d'induire une sédation (par ex. les benzodiazépines, les opiacés, l'alcool.).

Des crises épileptiformes peuvent survenir même chez les patients non-épileptiques, le délai d'apparition de ces crises allant de quelques heures à plusieurs jours.

Populations particulières

Insuffisance cardiaque, circulatoire ou respiratoire et hypovolémie

Comme avec les autres agents anesthésiques intraveineux, une grande prudence s'impose chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, respiratoire, rénale ou hépatique ou chez les patients hypovolémiques ou affaiblis.

La clairance du propofol dépend du flux sanguin ; par conséquent, un traitement concomitant qui réduit le débit cardiaque réduira également la clairance du propofol.

L'insuffisance cardiaque, circulatoire ou respiratoire et l'hypovolémie doivent être compensées avant l'administration de propofol.

Le propofol ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance cardiaque à un stade avancé ou une autre affection myocardique sévère, sauf avec une extrême prudence et une surveillance accrue.

Le risque d'effets hémodynamiques sur le système cardiovasculaire doit être pris en compte, chez les patients présentant un surpoids sévère en raison de la dose plus élevée nécessaire dans leur cas.

Le propofol n'a pas d'activité vagolytique et a été associé à des cas de bradycardies (parfois profondes) ainsi qu'à des asystolies. L'administration intraveineuse d'un agent anticholinergique avant l'induction ou durant le maintien d'une anesthésie devra être envisagée, en particulier dans des situations lors desquelles le tonus vagal est susceptible de prédominer ou lorsque le propofol est utilisé en association avec d'autres agents susceptibles d'entraîner une bradycardie.

Patients épileptiques

Lorsque le propofol est administré à un patient épileptique, il peut exister un risque de convulsions.

Chez le patient épileptique, des crises épileptiformes retardées peuvent survenir, le délai d'apparition de ces crises allant de quelques heures à plusieurs jours.

Avant l'anesthésie d'un patient épileptique, il faut vérifier qu'il a reçu son traitement antiépileptique. Bien que plusieurs études aient démontré une efficacité dans le traitement de l'état de mal épileptique, l'administration de propofol à un patient épileptique peut également augmenter le risque de convulsions.

L'administration de propofol n'est pas recommandée avec un traitement électroconvulsif.

Patients présentant des troubles du métabolisme des lipides

Une attention particulière doit être portée aux patients atteints de troubles du métabolisme lipidique ou d'autres maladies pour lesquelles les émulsions lipidiques doivent être utilisées avec précautions.

Patients présentant une pression intracrânienne élevée

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant une pression intracrânienne élevée et une pression artérielle moyenne faible, en raison d'un risque de diminution significative de la pression de perfusion cérébrale.

Population pédiatrique

L'utilisation de propofol n'est pas recommandée chez les nouveau-nés car cette population de patients n'a pas été totalement étudiée. Les données pharmacocinétiques montrent que la clairance est considérablement réduite chez les nouveau-nés avec une très grande variabilité inter-individuelle. Un surdosage relatif pourrait survenir en administrant des doses recommandées aux enfants plus âgés entraînant une dépression cardio-vasculaire grave.

PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml n'est pas recommandé pour une anesthésie générale chez les enfants âgés de moins de 1 mois.

Le propofol ne doit pas être administré aux patients âgés de 16 ans ou moins pour une sédation en soins intensifs, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du propofol pour une sédation dans ce groupe d'âge n'ont pas été démontrées .

Recommandations concernant la prise en charge en unité de soins intensifs (USI)

L'administration de perfusions d'émulsion de propofol pour l'obtention d'une sédation en USI a été associée à divers troubles métaboliques et défaillances viscérales, dont certains ont été fatals. Des rapports décrivant des associations des troubles suivants ont été recensés : acidose métabolique, rhabdomyolyse, hyperkaliémie, hépatomégalie, insuffisance rénale, hyperlipidémie, arythmies cardiaques, ECG de type Brugada (sus-décalage du segment ST avec aspect en dôme et onde T négative) et insuffisance cardiaque rapidement progressive ne répondant généralement pas à un traitement inotrope de soutien. Les combinaisons de ces événements sont appelées syndrome de perfusion du propofol. Ces événements sont le plus souvent survenus chez des patients atteints de lésions crâniennes graves et chez des enfants présentant une infection respiratoire qui avaient reçu des doses excédant celles recommandées chez les adultes pour l'obtention d'une sédation en unité de soins intensifs.

Les principaux facteurs de risque de développement de ces évènements sont : apport réduit en oxygène vers les tissus, lésions neurologiques graves et/ou septicémie, fortes doses d'un ou plusieurs des agents pharmacologiques suivants - vasoconstricteurs, stéroïdes, inotropes et/ou propofol (en général à des doses supérieures à 4 mg/kg/h sur plus de 48 heures).

Les prescripteurs doivent être attentifs à ces évènements chez les patients présentant les facteurs de risque ci-dessus et doivent immédiatement arrêter le propofol au premier signe d'apparition de ces symptômes. Tous les sédatifs et les agents thérapeutiques utilisés dans les unités de soins intensifs (USI), doivent être titrés afin de maintenir un apport optimal en oxygène et les paramètres hémodynamiques. Les patients à pression intracrânienne élevée devront recevoir un traitement approprié pour maintenir la pression d'irrigation cérébrale lors de ces modifications de traitement.

Il est rappelé aux médecins prescripteurs de ne pas dépasser la dose de 4 mg/kg/h.

Des précautions appropriées doivent être prises chez les patients présentant des troubles du métabolisme des lipides et dans toute autre situation où les émulsions lipidiques doivent être utilisées avec prudence.

Il est recommandé de contrôler les taux sanguins de lipides si le propofol est administré à des patients considérés à risque particulier de surcharge lipidique. L'administration de propofol doit être ajustée de manière appropriée si le monitorage indique que les lipides ne sont pas correctement éliminés par l'organisme. Si le patient reçoit d'autres traitements lipidiques concomitants par voie intraveineuse, la quantité doit être réduite afin de prendre en compte les lipides infusés faisant part de la formulation de propofol ; 1,0 mL de PROPOFOL FRESENIUS contient 0,1 g de lipide.

Précautions supplémentaires

Les patients présentant une maladie mitochondriale doivent être traités avec prudence. Les troubles de ces patients peuvent s'aggraver au cours d'une anesthésie, d'une intervention chirurgicale et d'un séjour en USI. Un maintien en normothermie, un apport de glucides et une hydratation adéquate sont recommandés chez ces patients. Les premières manifestations d'une poussée de maladie mitochondriale et du « syndrome de perfusion du propofol » peuvent être similaires.

PROPOFOL FRESENIUS ne contient aucun conservateur antimicrobien et peut donner lieu à une croissance de micro-organismes.

Lorsque le propofol doit être aspiré, il doit être prélevé aseptiquement dans une seringue stérile et un set d'administration immédiatement après ouverture de l'ampoule ou rupture du joint d'étanchéité du flacon. L'administration doit commencer sans délai. L'asepsie doit être maintenue à la fois pour le propofol et le dispositif de perfusion tout au long de la période de perfusion. Tous les liquides de perfusion ajoutés à la ligne du propofol doivent être administrés à proximité du site de la canule. Le propofol ne doit pas être administré via un filtre microbiologique.

Le propofol et toute seringue contenant du propofol sont à usage unique pour un patient individuel. Conformément aux directives établies pour les autres émulsions lipidiques, une perfusion unique de propofol ne doit pas dépasser 12 heures. À la fin de la procédure ou après 12 heures, selon ce qui se produit en premier lieu, le réservoir de propofol et la ligne de perfusion doivent être jetés et remplacés comme il convient.

Douleur au site d'injection

Pour atténuer la douleur au site d'injection pendant l'induction de l'anesthésie par PROPOFOL FRESENIUS, on peut administrer une solution de lidocaïne avant l'émulsion de propofol .

La lidocaïne ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de porphyrie aiguë héréditaire.

Ce médicament contenant moins d'1 mmol (23 mg) de sodium pour 100 ml, il est donc essentiellement « sans sodium ».