Résumé des caractéristiques du médicament - RECTOGESIC

La pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, est indiquée chez les adultes pour soulager les douleurs associées à la fissure anale chronique.

Au cours du développement clinique du médicament, un effet modéré de l'amélioration a été démontré sur la moyenne quotidienne de l'intensité des douleurs .

La principale action pharmacologique du trinitrate de glycéryle est un relâchement des muscles lisses vasculaires déclenchée par la libération de l'oxyde nitrique. Une relaxation du sphincter anal interne est observée après application de la pommade de TNG par voie intra-anale.

L'hypertonie du sphincter anal interne mais pas du sphincter anal externe est un facteur favorisant la formation des fissures anales. Le sang circule vers l'anorderme à travers le sphincter anal interne (SAI). Une hypertonie du SAI peut, de ce fait, entraîner la diminution du débit sanguin et causer une ischémie dans cette région.

La distension du rectum entraîne un réflexe inhibiteur ano-rectal et la relaxation du sphincter anal interne. Les nerfs médiateurs responsables de ce réflexe se trouvent dans la paroi de l'intestin. La libération du neurotransmetteur NO à partir de ces nerfs joue un rôle significatif au niveau de la physiologie du sphincter anal interne. Tout particulièrement, NO est le médiateur du réflexe inhibiteur ano-rectal chez l'homme, ce qui entraîne la relaxation du SAI.

Le lien entre l'hypertonie du SAI, les spasmes et la présence de la fissure anale a été établi. Les patients souffrant d'une fissure anale chronique ont une pression anale moyenne maximale, au repos, significativement supérieure à celle des témoins et, chez les patients souffrant d'une fissure anale chronique, le flux sanguin au niveau de l'anoderme est significativement inférieur à celui des témoins. Chez les patients dont les fissures se sont cicatrisées suite à une sphinctérotomie, on a observé une diminution de la pression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme, ce qui fournit une preuve complémentaire de la nature ischémique de la fissure anale. L'application locale d'un donneur de NO (trinitrate de glycéryle) provoque la relaxation du sphincter anal, ce qui entraîne une diminution de la pression anale et une amélioration du flux sanguin au niveau de l'anoderme.

Effet sur la douleur

Dans trois essais cliniques de Phase III, la pommade rectale RECTOGESIC a démontré qu'elle réduisait l'intensité quotidienne moyenne de la douleur associée à la fissure anale chronique par rapport au placebo, mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogique de 100 mm. Dans la première étude, la pommade rectale RECTOGESIC a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 13,3 mm (valeur de base, 39,2 mm) par rapport à 4,3 mm (valeur de base, 25,7 mm) pour le placebo (p<0,0063) et, en 56 jours, de 18,8 mm par rapport à 6,9 mm (p<0,0001), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique (différence entre le pourcentage de changement pour RECTOGESIC et placebo) de 17,2 % en 21 jours et de 21,1 % en 56 jours. Dans la deuxième étude, la pommade rectale RECTOGESIC a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 11,1 mm (valeur de base, 33,4 mm) par rapport à 7,7 mm (valeur de base, 34,0 mm) pour le placebo (p<0,0388) et en 56 jours, de 17,2 mm par rapport à 13,8 mm (p<0,0039), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de 10,6 % en 21 jours et de 10,9 % en 56 jours. Dans la troisième étude, la pommade rectale RECTOGESIC a réduit l'intensité quotidienne moyenne de la douleur, en 21 jours, de 28,1 mm (valeur de base, 55,0 mm) par rapport à 24,9 mm (valeur de base, 54,1 mm) pour le placebo (p<0,0489) et en 56 jours, de 35,2 mm par rapport à 33,8 mm (p<0,0447), respectivement. Ceci correspond à un effet thérapeutique de 5,1 % en 21 jours et de 1,5 % en 56 jours.

Effet sur la cicatrisation

Dans les trois études, la cicatrisation des fissures anales chez les patients traités par la pommade rectale RECTOGESIC n'était pas statistiquement différente de celle obtenue sous placebo. RECTOGESIC n'est pas indiqué dans la cicatrisation de la fissure anale chronique.

Le volume de distribution du trinitrate de glycéryle est d'environ 3 l/kg et le produit est éliminé très rapidement, ce qui résulte en une demi-vie sérique de 3 minutes environ. Les taux de clairance observés (proches de 1 l/kg/min) dépassent de beaucoup le flux sanguin hépatique. Les sites connus du métabolisme extra-hépatique incluent les globules rouges et les parois vasculaires. Les produits initiaux du métabolisme du trinitrate de glycéryle sont les nitrates inorganiques et les dinitroglycérols 1,2 et 1,3. Les dinitrates sont des vasodilatateurs moins efficaces que le trinitrate de glycéryle mais ils restent plus longtemps présents dans le sérum. Leur contribution à la relaxation du sphincter interne est inconnue. Les dinitrates sont encore métabolisés en mononitrates non vasoactifs et, finalement, en glycérol et en gaz carbonique.

Chez six sujets sains, la biodisponibilité moyenne du trinitrate de glycéryle appliqué au canal anal sous forme de pommade à 0,2 % était d'environ 50 % de la dose de 0,75 mg.

Chez les patients traités par RECTOGESIC, la réaction indésirable la plus fréquente liée au traitement consiste en des céphalées, observées dans 57 % des cas.

Les réactions indésirables déduites des études cliniques sont présentées par classe de système organique dans le tableau ci-dessous. Dans la classe de système organique, les effets indésirables sont cités par fréquence en utilisant les groupements suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100).

Les effets indésirables rapportés avec le trinitrate de glycéryle sont généralement liés à la dose et presque tous résultent d'une activité vasodilatatrice. La céphalée, qui est parfois intense, est l'effet indésirable le plus souvent rapporté.

Dans les essais cliniques de phase III avec la pommade rectale RECTOGESIC 4 mg/g, la fréquence des céphalées d'intensité légère, modérée et intense était de 18 %, 25 % et 20 %. Les patients avec des antécédents de migraine ou de céphalées chroniques présentaient un risque plus élevé de développer des céphalées pendant le traitement .

La céphalée peut se reproduire avec chaque dose quotidienne, particulièrement avec les concentrations plus élevées. Les céphalées peuvent être traitées par des analgésiques non opioïdes, type paracétamol, et elles disparaissent après l'arrêt du traitement.

De rares cas d'événements de type hypotension orthostatique incluant vertiges et sensations vertigineuses ont été rapportés au cours des études cliniques. Aucun lien de cause à effet entre la dose et l'incidence de ces événements n'a été mis en évidence.

Les événements de type hypotension orthostatique étaient d'intensité légère dans la majorité des cas et aucun cas d'événement de type hypotension orthostatique sévère n'a été rapporté au cours des études cliniques de phase III.

Des sensations vertigineuses et des vertiges ont entraîné l'arrêt du traitement par trinitrate de glycéryle dans quelques cas.

Expérience post-commercialisation

Les réactions suivantes ayant été décrites par le biais de notifications spontanées, leur fréquence est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux : étourdissements, syncope

Affections vasculaires : hypotension, hypotension orthostatique

Affections du système immunitaire : hypersensibilité, réaction anaphylactoïde

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : irritation au site d'application, rash au site d'application, douleur au site d'application.

Les étourdissements et l'hypotension (incluant l'hypotension orthostatique) peuvent être d'une sévérité telle chez certains patients que l'arrêt du traitement peut être justifié.

Effets de classe

Dans de très rares cas, des doses habituelles de nitrates organiques ont causé une méthémoglobinémie chez des patients sans pathologie apparente. Des bouffées vasomotrices, un angor instable et une hypertension de rebond peuvent également survenir.

Association avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), comme le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil et d'autres nitrates organiques donneurs de NO (oxyde nitrique), tels que les autres produits à base de TNG à action prolongée, le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite ;

Hypotension orthostatique, hypotension ou hypovolémie non corrigée en raison de la possibilité de survenue d'une hypotension sévère ou d'un choc lors de l'utilisation du trinitrate de glycéryle dans ces conditions ;

Hypertension intracrânienne (par traumatisme crânien ou hémorragie cérébrale) ou insuffisance circulatoire cérébrale ;

Migraine ou céphalées chroniques ;

Sténose aortique ou mitrale ;

Cardiomyopathie hypertrophique obstructive ;

Péricardite constrictive ou tamponnade péricardique ;

Anémie sévère ;

Glaucome à angle fermé.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du trinitrate de glycéryle chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition et le développement postnatal . RECTOGESIC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le trinitrate de glycéryle est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets délétères possibles sur le nourrisson allaité , l'utilisation de RECTOGESIC est déconseillée pendant la période d'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de RECTOGESIC sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez le rat n'indiquent pas de risque particulier dans les conditions d'utilisation recommandées .

Un surdosage accidentel de RECTOGESIC peut entraîner une hypotension et une tachycardie réflexe. Aucun antagoniste spécifique des effets vasodilatateurs du trinitrate de glycéryle n'est connu et aucune intervention n'a fait l'objet d'une étude contrôlée en tant que thérapie d'un surdosage de trinitrate de glycéryle. Etant donné que l'hypotension associée au surdosage de trinitrate de glycéryle est le résultat de la vénodilatation et de l'hypovolémie artérielle, dans ce genre de situation une thérapie prudente reposant sur l'augmentation du volume circulatoire sera initiée.

Une élévation passive des jambes du patient peut suffire mais une perfusion intraveineuse d'une solution salée normale ou d'un liquide analogue peut également être nécessaire. Tout effondrement de la pression artérielle ou tout signe de collapsus doivent justifier une prise en charge par un traitement symptomatique en réanimation.

Une dose excessive peut également entraîner une méthémoglobinémie. Celle-ci sera traitée par perfusion de bleu de méthylène.

L'association avec d'autres substances vasodilatatrices, des antagonistes du calcium, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des anxiolytiques majeurs, ainsi qu'avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur de RECTOGESIC. Tout traitement concomitant avec ces produits doit donc être étudié avec soin avant d'initier un traitement par RECTOGESIC.

L'effet hypotenseur des nitrates organiques est potentialisé en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5 (phosphodiestérase de type 5) comme le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil .

RECTOGESIC est contre-indiqué en association avec les donneurs d'oxyde nitrique (NO) comme le dinitrate d'isosorbide et l'amyl- ou le butyl-nitrite .

L'acétylcystéine peut augmenter les effets vasodilatateurs du trinitrate de glycéryle.

Un traitement associant trinitrate de glycéryle par voie intraveineuse et héparine IV entraîne une diminution de l'efficacité de l'héparine. Une surveillance étroite des paramètres de coagulation sanguine est nécessaire et la dose d'héparine doit être adaptée en conséquence. Après l'arrêt de RECTOGESIC une augmentation soudaine du TPT peut survenir. Dans ce cas, la diminution de la dose d'héparine peut être nécessaire.

L'administration concomitante de trinitrate de glycéryle IV et d'altéplase peut entraîner la diminution de l'activité thrombolytique de l'altéplase.

La co-administration de RECTOGESIC et de dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine et entraîner une vasoconstriction coronarienne. On ne peut exclure la possibilité d'une modification de la réponse thérapeutique à RECTOGESIC en cas d'ingestion d'acide acétylsalicylique et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens

Le rapport risque/bénéfice de RECTOGESIC doit être établi individuellement pour chaque personne. Chez certains patients, suite à un traitement par RECTOGESIC, de graves maux de tête peuvent survenir. Dans certains cas, une réévaluation de la dose correcte est à envisager. Chez les patients chez lesquels le rapport risque/bénéfice est estimé comme étant négatif, le traitement par RECTOGESIC doit être interrompu, le patient doit faire l'objet d'une surveillance médicale et d'autres interventions thérapeutiques ou chirurgicales devraient être envisagées.

RECTOGESIC sera utilisé avec prudence chez les patients qui souffrent d'insuffisance hépatique ou rénale grave.

Une hypotension sévère, particulièrement sur de longues périodes, doit être évitée en raison du risque de potentiel d'ischémie, de thrombose et de l'altération du fonctionnement des organes et de ses possibles effets délétères sur le cerveau, le cœur, le foie et les reins dus à une mauvaise perfusion de ces organes.

Afin de limiter le risque l'hypotension orthostatique, il est conseillé aux patients de passer lentement de la position allongée à la position assise ou verticale. Ce conseil est particulièrement important pour les patients présentant une hypovolémie et traités par diurétiques.

L'hypotension provoquée par le trinitrate de glycéryle peut s'accompagner d'une bradycardie paradoxale et d'une aggravation de l'angor.

Les personnes âgées pourraient être plus susceptibles de développer une d'hypotension orthostatique, notamment en se levant rapidement. Il n'existe pas de données spécifiques sur l'utilisation du RECTOGESIC chez les personnes âgées.

L'association avec l'alcool peut majorer l'effet hypotenseur du trinitrate de glycéryle.

RECTOGESIC doit être utilisé sous surveillance clinique et/ou hémodynamique attentive chez les patients présentant des troubles cardiaques, par exemple infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive, afin d'éviter les risques éventuels d'hypotension et de tachycardie.

Si des saignements associés à des hémorroïdes augmentent, le traitement sera arrêté.

Ce médicament contient du propylèneglycol et de la lanoline qui peuvent provoquer des irritations cutanées et des réactions cutanées locales (par exemple, dermatite de contact).

Si les douleurs anales persistent, un diagnostic différentiel peut être nécessaire afin d'exclure d'autres causes possibles à l'origine de cette douleur.

Le traitement par trinitrate de glycéryle peut interférer avec les dosages urinaires des catécholamines et de l'AVM par augmentation de l'excrétion urinaire de ces substances.