Résumé des caractéristiques du médicament - REVIA

Traitement adjuvant utilisé comme aide au maintien de l'abstinence chez les patients alcoolo-dépendants, dans le cadre d'une prise en charge globale comprenant un suivi psychologique.

La naltrexone est un antagoniste des opiacés. Elle agit par compétition stéréospécifique avec la morphine et les opiacés sur les récepteurs localisés principalement dans le système nerveux central et périphérique.

Administré seul, le produit a des actions pharmacologiques minimes : élévation modérée transitoire de la pression diastolique, baisse de la température, diminution de la fréquence respiratoire.

Le mécanisme d'action de la naltrexone chez le sujet alcoolo-dépendant n'est pas complètement élucidé.

Il a été montré, chez des rats, que l'alcool entraîne une secrétions d'opiacés endogènes qui met en jeu le système limbique. La naltrexone bloquerait ce phénomène de renforcement.

La naltrexone n'est pas un antidote et ne provoque pas de réaction de type antabuse en cas de consommation d'alcool.

Lorsqu'il est administré par voie orale, le produit est rapidement et presque complètement absorbé.

Il subit un effet de premier passage hépatique et la concentration plasmatique maximum est atteinte en une heure environ.

Il présente un large volume de distribution apparent, et 21 % environ de la dose absorbée est liée aux protéines plasmatiques.

Le produit est hydroxylé dans le foie essentiellement en 6 β‑naltrexol, et de façon minoritaire en 2‑hydroxy‑3‑méthoxy‑6 β‑naltrexol. Le 6 β‑naltrexol présente une activité pharmacologique proche de celle de la naltrexone.

La naltrexone sous forme conjuguée et son principal métabolite sont éliminés principalement dans les urines

La demi-vie plasmatique est de 4 heures environ pour la naltrexone, et de 12 heures pour le 6 β‑naltrexol.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avant et pendant le traitement par naltrexone: La fréquence est définie en utilisant la convention suivante: très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, <1/10), peu fréquent (> 1/1 000, <1/100), rare (> 1/10 000, < 1 000), très rare < 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé dans les cas suivants :

Hypersensibilité à la naltrexone ou à l'un des excipients,

Insuffisance hépatocellulaire sévère ou hépatite aiguë,

Insuffisance rénale sévère,

Sujets en état de dépendance aux opiacés en raison du risque d'apparition d'un syndrome de sevrage aigu ,

Patients présentant des symptômes de sevrage aux opiacés, ou pour lesquels la recherche d'opiacées s'est avérée positive ou ceux ayant refusé un test à la naloxone,

En association avec les analgésiques morphiniques de palier III, les morphiniques agonistes‑antagonistes et les morphiniques en traitement de substitution dont la méthadone .

Grossesse

II n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la naltrexone pendant la grossesse. Les données provenant d'études animales ont montré une toxicité sur la reproduction . Les données sont insuffisantes pour établir la pertinence clinique. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

La naltrexone ne sera administrée chez la femme enceinte que si, de l'avis du prescripteur, les effets bénéfiques potentiels surpassent les risques éventuels.

L'utilisation de la naltrexone chez les patientes alcooliques et traitées par ailleurs au long cours par des opiacés ou en traitement de substitution aux opiacés ou dépendantes aux opiacés, expose à un risque de syndrome de sevrage aigu qui peut avoir des conséquences graves pour la mère et le fœtus .

En cas de prescription d'antalgiques opiacés, le traitement par naltrexone devra être interrompu .

Allaitement

II n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la naltrexone durant l‘allaitement.

La naltrexone et son métabolite actif le 6 β‑naltrexol ont été détectés dans le lait maternel.

La naltrexone ne sera administrée pendant l'allaitement que si, de l'avis du prescripteur, les effets bénéfiques potentiels surpassent les risques éventuels.

L'expérience de surdosage avec REVIA 50 mg comprimé pelliculé sécable chez des patients est limitée.

L'administration massive de 800 mg de naltrexone par jour pendant sept jours chez des volontaires n'a pas entrainé de manifestation de toxicité.

Cependant, en cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et traités de façon symptomatique sous étroit contrôle médical.

Actuellement, l'expérience clinique et les données expérimentales relatives à l'effet de la naltrexone sur la pharmacocinétique d'autres substances sont limitées. La prudence est de mise en cas d'associations médicamenteuses avec la naltrexone et un suivi particulier doit être instauré. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Des études in vitro ont montré que ni la naltrexone, ni son principal métabolite le 6 β‑naltrexol ne sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 chez l'homme. Par conséquent, il est peu probable que la pharmacocinétique de la naltrexone soit affectée par des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450.

A ce jour, aucune interaction entre la naltrexone et la cocaïne n'a été décrite.

Les données d'une étude de sécurité d'emploi et la tolérance sur la co‑administration de naltrexone et d'acamprosate dans un but non-thérapeutique chez des sujets alcoolo‑dépendants ont montré que la naltrexone augmentait de façon significative les concentrations plasmatiques d'acamprosate.

Médicaments sédatifs

II faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. II s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxepine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.

Associations contre-indiquées

+ Morphiniques en traitement de substitution (méthadone, buprenorphine)

Risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Analgésiques morphiniques de palier III (alfentanil, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, remifentanil, sufentanil)

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprenorphine, nalbuphine)

Risque de diminution de l'effet antalgique et/ ou d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Associations déconseillées

+ Analgésiques morphiniques de palier II (codéine, dihydrocodéine, tramadol)

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation de machines.

+ Barbituriques (phénobarbital, primidone, thiopental)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Chez les sujets en état de dépendance aux opiacés, l'administration de naltrexone peut provoquer un syndrome de sevrage grave, d'installation rapide (5 min) et durable (48 h).

Aussi, la mise en route d'un traitement par la naltrexone ne doit être effectuée :

qu'après une période suffisante d'arrêt de prise d'opiacés (de l'ordre de 7 à 10 jours pour les opioïdes et d'au moins 10 jours pour la méthadone),

et après vérification de l'absence d'élimination d'opiacés dans les urines du malade.

Dans ces conditions, un test à la naloxone, antagoniste morphinique de courte durée d'action, est recommandé pour confirmer la non-dépendance aux opiacés ; un syndrome de sevrage induit par la naloxone sera de plus courte durée qu'un syndrome de sevrage induit par la naltrexone. Le test à la naloxone ne doit pas être réalisé chez les patients présentant des signes visibles de syndrome de sevrage ou en cas de test urinaire aux opiacées positif.

La procédure du test à la naloxone est la suivante :

injection intraveineuse de 0,2 mg de naloxone,

en l'absence de réaction après 2 à 3 minutes, une nouvelle injection de 0,6 mg de naloxone peut être faite,

le patient doit être observé sans interruption pendant 30 minutes pour s'assurer de l'absence de tout signe décelable de syndrome de sevrage.

Si des signes de syndrome de sevrage sont observés, la thérapie par naltrexone ne doit pas être entreprise.

Si le résultat du test à la naloxone est négatif et s'il n'y a pas d'autres contre-indications, le traitement peut être initié. Si des doutes persistent concernant la consommation d'opiacés par le patient, le test peut être répété avec une dose de 1,6 mg de naloxone. Si aucune réaction n'apparait après cette injection, une dose de 25 mg de naltrexone peut être administrée au patient.

Si malgré la contre-indication, l'état du patient nécessiterait un traitement par opiacés, par exemple analgésie ou anesthésie en situation d'urgence, la dose d'opiacés nécessaire à l'obtention de l'effet thérapeutique recherché peut dépasser les doses usuelles. Dans ce cas, la dépression respiratoire d'intensité accrue et de durée prolongée ainsi que des effets circulatoires peuvent apparaître.

Des symptômes liés à la libération d'histamine sont également favorisés tels que gonflement du visage, prurit, érythème généralisé, diaphorèse et autres manifestation cutanéo‑muqueuses. Dans ce cas, le patient doit être gardé sous surveillance étroite en milieu hospitalier.

L'administration simultanée de naltrexone avec un produit contenant un opiacé devra être évitée.

Les patients doivent être avertis que la levée du blocage induit par la naltrexone, au moyen de doses d'opiacés accrues, entrainera un risque d'intoxication aigüe aux opiacés à l'arrêt de la naltrexone, potentiellement fatale.

Des états dépressifs et des tentatives de suicide ont été rapportés chez quelques sujets recevant la naltrexone ou le placebo dans les études contrôlées menées dans le cadre du traitement de l'alcoolo‑dépendance. Bien qu'aucune relation de cause à effet avec la naltrexone n'ait été établie, il apparaît que l'administration de naltrexone ne réduit pas le risque de suicide chez ces patients.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

En raison de la fréquence de l'altération de la fonction hépatique chez les sujets alcoolo-dépendants, du métabolisme hépatique de la naltrexone et de cas d'anomalies des tests hépatiques sous naltrexone rapportés chez des patients obèses et âgés recevant des posologies supérieures à celle recommandée (jusqu'à 300 mg/j), une surveillance des fonctions hépatiques (notamment transaminases et yGT) doit être exercée avant l'initiation du traitement et périodiquement durant le traitement, particulièrement en cas d'insuffisance hépatique. La naltrexone ne doit pas être administrée en cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère .

De même, en raison de l'élimination de la naltrexone sous forme conjuguée et de son principal métabolite principalement dans les urines, une surveillance particulière doit être exercée chez l'insuffisant rénal.