Résumé des caractéristiques du médicament - RILMENIDINE

Hypertension artérielle.

La rilménidine, oxazoline à propriétés antihypertensives, agit à la fois sur les structures vasomotrices bulbaires et en périphérie. La rilménidine possède une sélectivité plus grande pour les récepteurs aux imidazolines que pour les alpha-2 adrénorécepteurs cérébraux, ce qui la différencie des alpha-2 agonistes de référence.

La rilménidine exerce un effet anti-hypertenseur dose-dépendant chez le rat génétiquement hypertendu. La rilménidine ne s'accompagne des effets neuropharmacologiques centraux habituellement observés avec les alpha-2 agonistes qu'à des doses supérieures à la dose antihypertensive chez l'animal. L'effet sédatif central notamment semble moins marqué.

Cette dissociation entre l'activité antihypertensive et les effets neuropharmacologiques est confirmée chez l'homme.

La rilménidine exerce une activité antihypertensive dose-dépendante sur les pressions artérielles systolique et diastolique en position couchée et debout. Aux doses thérapeutiques, 1 mg par jour en une prise ou 2 mg par jour en deux prises, les études à double insu contre placebo et produit de référence ont démontré l'efficacité antihypertensive de la rilménidine dans l'hypertension artérielle légère et modérée. Cette efficacité se maintient au cours du nycthémère et à l'effort. Ces résultats sont confirmés à long terme sans échappement thérapeutique.

A la dose de 1 mg par jour, les études à double insu contre placebo ont montré que la rilménidine ne modifie pas les tests de vigilance ; l'incidence des effets latéraux (somnolence, sécheresse de bouche, constipation) ne diffère pas de celle du placebo.

A la dose de 2 mg par jour, les études à double insu contre alpha 2 agoniste de référence administré à dose équihypotensive ont montré que l'incidence de ces effets latéraux est significativement inférieure en intensité et en fréquence sous rilménidine.

La rilménidine aux doses thérapeutiques respecte la fonction cardiaque, n'entraîne pas de rétention hydrosodée et ne perturbe pas l'équilibre métabolique :

La rilménidine garde une activité antihypertensive significative 24 heures après la prise, avec baisse des résistances périphériques totales, sans variation du débit cardiaque. Les indices de contractilité et l'électrophysiologie cardiaque ne sont pas modifiés.

La rilménidine respecte l'adaptation à l'orthostatisme, en particulier chez le sujet âgé, et l'adaptation physiologique de la fréquence cardiaque à l'effort.

La rilménidine n'entraîne pas de variation du débit sanguin rénal, de la filtration glomérulaire ou de la fraction de filtration et ne modifie pas la fonction rénale.

La rilménidine respecte la glycorégulation y compris chez le diabétique insulinodépendant ou non, et ne modifie pas les paramètres du métabolisme lipidique.

Absorption: L'absorption est

rapide: la concentration plasmatique maximale, de 3.5 ng/ml, est atteinte 1 h 30 à 2 heures après l'absorption d'une dose unique de 1 mg de RILMENIDINE IDL;

totale: la biodisponibilité absolue est de 100 %, sans effet de premier passage hépatique;

régulière: les variations interindividuelles sont faibles et l'ingestion concomitante d'aliments ne modifie pas la quantité biodisponible; le taux d'absorption ne varie pas aux doses thérapeutiques recommandées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le volume de distribution est de 5 l/kg.

Métabolisme

RILMENIDINE IDL est très faiblement biotransformé. Les métabolites sont retrouvés à l'état de traces dans les urines et sont issus de l'hydrolyse du cycle oxazoline ou de son oxydation. Ces métabolites n'ont pas d'activité alpha 2 agoniste.

Elimination

RILMENIDINE IDL est éliminé essentiellement par voie rénale: 65 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale représente les deux tiers de la clairance totale.

La demi-vie d'élimination est de 8 heures: elle n'est pas modifiée par la dose administrée ni en administration répétée. La durée d'action pharmacologique est plus longue, l'activité antihypertensive se maintenant de façon significative 24 h après la dernière prise, chez l'hypertendu traité à la dose de 1 mg par jour.

En administration répétée, l'état d'équilibre est atteint dès le 3^ème jour; l'étude des taux plasmatiques pendant 10 jours montre leur stabilité.

La surveillance à long terme des taux plasmatiques chez le patient hypertendu (traitement pendant 2 ans) a établi que les concentrations plasmatiques de RILMENIDINE IDL restent stables.

Chez le sujet âgé

Les études de pharmacocinétique chez les patients âgés de plus de 70 ans montrent une demi-vie d'élimination de 12 heures.

Chez l'insuffisant hépatique

La demi-vie d'élimination est de 11 heures.

Chez l'insuffisant rénal

Du fait de son élimination essentiellement rénale, un ralentissement de l'élimination est observé, proportionnel au degré de l'insuffisance rénale. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min), la demi-vie d'élimination est d'environ 35 heures.

Résumé du profil de sécurité

A la dose de 1 mg en une prise quotidienne, au cours des études contrôlées, l'incidence des effets indésirables est comparable à celle observée sous placebo.

A la dose de 2 mg par jour de rilménidine, les études contrôlées comparatives versus clonidine à la dose de 0,15 à 0,30 mg/jour ou alphaméthyldopa à la dose de 500 à 1000 mg/jour, ont montré que l'incidence des effets indésirables était significativement inférieure à celle observée sous clonidine ou alphaméthyldopa.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables ou évènements suivants ont été rapportés et listés selon les fréquences suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), Rare (≥ 1/10000, < 1/1000), Très Rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

Hypersensibilité à la rilménidine ou à l'un des excipients,

Etats dépressifs graves,

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min.), par précaution en l'absence d'étude actuellement disponible.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de la rilménidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la rilménidine pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la rilménidine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de rilménidine/métabolites dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

La rilménidine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études de reproduction chez le rat ont montré que la rilménidine n'avait pas d'effet sur la fertilité .

Symptômes

Les données relatives à l'absorption massive de rilménidine sont très limitées. Les symptômes prévisibles dans une telle éventualité seraient une hypotension marquée et des troubles de la vigilance.

Traitement

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. En cas d'hypotension marquée, le traitement, en complément du lavage gastrique, peut comprendre des sympathomimétiques. La rilménidine est faiblement dialysable.

Associations contre-indiquées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)

Diminution centrale du tonus sympathique et effet vasodilatateur des antihypertenseurs centraux, préjudiciables en cas d'insuffisance cardiaque traitée par bêta-bloquant et vasodilatateur.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Bêtabloquants

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride):

antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide);

antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol);

certains neuroleptiques: phénothiaziniques (chlorpromazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ;

autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur.

Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Autres dépresseurs du SNC: dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, hypnotiques, neuroleptiques, antihistaminiques H1 sédatifs, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), autres antihypertenseurs centraux, baclofène, thalidomide, pizotifène, indoramine.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Ne jamais interrompre brutalement le traitement, mais diminuer progressivement la posologie.

Comme avec tous les antihypertenseurs, chez les malades présentant des antécédents vasculaires récents (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), l'administration de RILMENIDINE BIOGARAN se fera sous surveillance médicale régulière.

Compte tenu du risque de diminution de la fréquence cardiaque et de survenue de bradycardie lors d'un traitement par rilménidine, l'initiation du traitement doit être évaluée avec attention chez les patients présentant une bradycardie ou ayant des facteurs de risque de bradycardie (par exemple chez les personnes âgées, les patients ayant une maladie du sinus, un bloc auriculo-ventriculaire, une insuffisance cardiaque préexistante, ou tout autre état où la fréquence cardiaque est maintenue par un tonus sympathique excessif). Le suivi de la fréquence cardiaque, particulièrement dans les 4 premières semaines de traitement, est recommandé chez de tels patients.

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement .

L'association avec les bétabloquants utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque est déconseillée .

En raison d'une possibilité de survenue d'hypotension orthostatique, les patients âgés doivent être informés du risque accru de chute.

L'association avec l'oxybate de sodium est déconseillée .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).