Résumé des caractéristiques du médicament - ROFERON-A

ROFERON-A est indiqué dans le traitement:

de la leucémie à tricholeucocytes,

des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm³ et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif,

de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. ROFERON-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de ROFERON-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication,

du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (ROFERON-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci,

de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou antigène HBe,

de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique. L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. ROFERON-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

du lymphome folliculaire non-hodgkinien,

du cancer du rein à un stade avancé,

des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.

ROFERON-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alfa naturel humain. ROFERON-A exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité anti-tumorale de ROFERON-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par ROFERON-A: dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.

ROFERON-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines; il inhibe la croissance de certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de ROFERON-A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de ROFERON-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative est variable.

Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.

Essais cliniques

Leucémie à tricholeucocytes

L'efficacité thérapeutique de ROFERON-A dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a été démontrée dans une large étude portant sur 218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacité après 16 à 24 semaines de traitement. Une réponse a été observée chez 88 % des patients (33 % de réponse complète, 55 % de réponse partielle).

Sarcome de Kaposi associé au sida

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement du sarcome de Kaposi a été évaluée chez 364 patients qui ont reçu de 3 à 54 MUI par jour. L'activité en terme de réponse objective a été dose dépendante, comprise entre 14 % et 50 %, avec une dose quotidienne de 36 MUI produisant le meilleur bénéfice thérapeutique global (13,3 % de réponse complète, 12,2 % de réponse partielle). Un nombre initial élevé de lymphocytes CD4 était un facteur pronostique favorable de réponse: 46 % des patients ayant un nombre de CD4 > 400/mm³ ont répondu à ROFERON-A. La réponse au traitement par ROFERON-A était le meilleur facteur pronostique de survie.

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

L'efficacité de ROFERON-A a été évaluée chez 226 patients présentant une LMC en phase chronique, par comparaison à 109 patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les deux groupes avaient des caractéristiques favorables au diagnostic (moins de 10 % de cellules blastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dans les 6 mois suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phase chronique, le pourcentage des patients chez lesquels une réponse hématologique a été obtenue était le même (85-90 %) qu'avec les protocoles de chimiothérapie standard. En outre, pour les patients traités par ROFERON-A, 8 % de réponses cytogénétiques complètes et 38 % de réponses cytogénétiques partielles ont été obtenues, contre 9 % de réponses cytogénétiques partielles avec la chimiothérapie. Le délai d'évolution de la phase chronique de la leucémie vers une phase accélérée ou blastique (acutisation) était plus long dans le groupe ROFERON-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapie conventionnelle (46 mois) (p < 0,001), de même que la survie globale médiane (72,8 mois contre 54,5 mois, p = 0,002).

Lymphome cutané à cellules T (CTCL)

L'efficacité de ROFERON-A a été évaluée chez 169 patients présentant un lymphome cutané à cellules T, dont la majorité (78 %) étaient résistants ou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patients évaluables, la réponse globale au traitement a été de 58 % (20 % de réponse complète, 38 % de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, des patients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complète après le début du traitement était de 22 mois, 94 % des patients en réponse complète restaient en rémission à 9 mois.

Hépatite chronique B

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement de l'hépatite chronique B (VHB) a été évaluée dans des études comportant plus de 900 patients. Dans l'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en quatre groupes pour recevoir 2,5 MUI/m², 5,0 MUI/m², 10 MUI/m² de ROFERON-A trois fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement. La durée du traitement était comprise entre 12 et 24 semaines selon la réponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB du sérum. Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Il existait une différence statistiquement significative en ce qui concerne la réponse prolongée [disparition de l'antigène et du VHB (Ag HBe) et de l'ADN du virus de l'hépatite B (ADN du VHB)] entre les patients traités et non traités (37 % contre 13 %). Les différences de réponse entre les 4 groupes n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (33 %, 34 % et 43 % pour les groupes 2,5, 5,0 et 10,0 MUI/m²). Les réponses sérologiques et virologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de l'histologie hépatique après 12 mois de suivi sans traitement.

Hépatite chronique C

L'efficacité de ROFERON-A dans le traitement de l'hépatite chronique C a été évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins non traités ou recevant un placebo. Aux doses recommandées, ROFERON-A induit une réponse biochimique complète chez 85 % des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins 6 mois après le traitement chez 11 à 44 % des patients, selon les caractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la durée du traitement. La réponse biochimique à ROFERON-A s'accompagne d'une amélioration significative de la maladie hépatique, comme le montre l'évaluation des biopsies réalisées avant et après traitement. Chez les patients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin du traitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans. L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, chez des patients naïfs (non préalablement traités) et chez des patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée au plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse prolongée biochimique et virologique ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 %; p < 0,01) de la réponse virologique et biochimique prolongée a été observée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association thérapeutique s'est reflétée dans les taux de réponse en fonction du génotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponse prolongée chez les patients ayant un génotype 1 aient été plus faibles que ceux dans la population globale (approximativement 30 % versus 0 % dans le bras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine et interféron alfa-2a a été particulièrement significatif dans ce groupe de patients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitement en association.

D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patients naïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques.

Lymphome folliculaire non hodgkinien

L'efficacité de ROFERON-A en association avec une chimiothérapie cytotoxique (protocole de type CHOP: cyclophosphamide, vincristine, prednisone et doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphome non hodgkinien cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, par comparaison à 127 témoins recevant le même protocole de chimiothérapie. Les deux traitements ont induit des réponses objectives comparables, mais l'association incluant ROFERON-A a produit un effet supérieur en prolongeant le temps jusqu'à échec thérapeutique (p < 0,001), ainsi que la durée de la rémission complète (p < 0,003).

Cancer du rein

1) Association à la vinblastine

L'efficacité de ROFERON-A, associé à la vinblastine, a été comparée à celle de la vinblastine seule. L'association ROFERON-A-vinblastine est supérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du rein localement avancé ou métastatique. La médiane de survie a été de 67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association ROFERON-A-vinblastine et de 37,8 semaines pour les 81 patients traités par la vinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse globale ont été de 16,5 % pour les patients traités par l'association ROFERON-A-vinblastine et de 2,5 % pour les patients recevant la vinblastine seule (p = 0,0025).

2) Association au bevacizumab (Avastin)

Une étude de phase III pivotale a comparé le bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a (n = 327) à un placebo en association à l'interféron alfa-2a (n = 322) en traitement de première ligne de patients atteints d'un cancer du rein avancé et/ou métastatique ayant subi une néphrectomie.

Tableau 1: Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705

^α- déterminé avec un intervalle de confiance à 95 %. Pour le taux de réponse globale, c'est la différence absolue de taux entre les bras de l'étude qui est présentée.

^β- la valeur du p a été obtenue en utilisant un test Log-Rank.

^γ- les populations de référence correspondent aux patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude [ITT n = 289 / 306].

^δ- la valeur du p a été obtenue en utilisant un test χ2

Mélanome malin après résection chirurgicale

L'efficacité de ROFERON-A chez des patients présentant un mélanome cutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm sans métastase ganglionnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une large étude randomisée dans laquelle 253 patients ont reçu ROFERON-A à la dose de 3 MUI trois fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à 246 témoins non traités. Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongement significatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans différence statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a été constaté chez les patients traités par ROFERON-A par comparaison au groupe témoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25 % du risque de récidive.

Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de pharmacocinétique de ROFERON-A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de ROFERON-A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3et 198 MUI. Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, les paramètres sont les suivants: demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne = 5,1 heures), volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne = 0,4 l/kg), clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne = 2,79 ml/min/kg). Après administration par voie intramusculaire de 36 millions U.I., le pic de concentration sérique (C_max) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (T_max) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 millions UI, le C_max varie de 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un T_max de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancer métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains. L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu'à 198 MUI.

La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 - 36 MUI), 1 fois par jour (1 - 54 MUI), ou 3 fois par semaine (1 - 136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. ROFERON-A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d'élimination de ROFERON-A.

ROFERON-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de ROFERON-A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de divers types à un stade avancé et souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite chronique C.

Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont présenté une anorexie, et la moitié d'entre eux des nausées. Des troubles cardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il s'agissait d'hypotension transitoire, d'hypertension, d'œdèmes, de cyanose, d'arythmies, de palpitations et de douleurs thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en général transitoires et disparaissent 1 à 2semaines après l'arrêt du traitement. Des troubles cardio-vasculaires ont été très rarement observés chez les patients atteints d'une hépatite B. Chez les patients atteints d'une hépatite B, des modifications des transaminases signalent généralement une amélioration de l'état clinique du patient.

On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit, myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à diminuer au cours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, la poursuite du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et une fatigue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

¹(dont des poussées d'herpès labial)

²Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas de thrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été plus fréquents. Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenu généralement dans les sept à dix jours après l'arrêt du traitement par ROFERON-A.

³(par exemple urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme et choc anaphylactique)

⁴Dont bloc auriculo-ventriculaire

⁵(réversible à l'arrêt; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement)

⁶Apparition ou exacerbation d'un psoriasis

⁷(essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale)

Rarement, les interférons alpha dont ROFERON-A, utilisés seuls ou en association avec la ribavirine, peuvent être associés à une pancytopénie, et très rarement, une anémie aplasique a été rapportée.

Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chez certains patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Lors d'études cliniques avec du ROFERON-A lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps neutralisants dirigés contre ROFERON-A ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre ROFERON-A n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec ROFERON-A lyophilisat ou ROFERON-A solution injectable conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité relative de ROFERON-A lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe pas lorsque ROFERON-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation recommandées.

ROFERON-A est contre-indiqué en cas de:

1. Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients,

2. Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l'administration de ROFERON-A, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,

3. Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,

4. Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central ,

5. Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,

6. Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,

7. L'alcool benzylique, qui est un excipient de ROFERON-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu'à l'âge de 3 ans. En conséquence, ROFERON-A, solution injectable est contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. La solution de ROFERON-A contient 10 mg / ml d'alcool benzylique.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les hommes et les femmes recevant ROFERON-A doivent recourir à une contraception efficace.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de ROFERON-A chez la femme enceinte. Un effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée en clinique du début au milieu de la période fœtale . Bien que les tests chez l'animal avec ROFERON-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent être exclues. Durant la grossesse, ROFERON-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

Utilisation en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients de sexe masculin prenant ROFERON-A en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent la fin du traitement. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement. Veuillez vous reporter au RCP de la ribavirine.

Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétée de fortes doses d'interféron peut être associée à une profonde léthargie, une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit être hospitalisé pour observation et mise en route d'un traitement approprié.

Les effets indésirables sévères apparus sous ROFERON-A régressent habituellement avec les soins appropriés dans les jours suivant l'arrêt du traitement. L'incidence de coma observée chez les patients atteints de cancer et inclus dans les essais thérapeutiques est de 0,4 %.

Les interférons alpha modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuvent potentiellement modifier l'activité d'autres médicaments. Un effet de ROFERON-A sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a été montré dans une étude restreinte. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les interférons alpha peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut y penser lorsqu'un médicament métabolisé par cette voie fait l'objet d'une co-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponible à ce sujet.

Il a été décrit un effet réducteur de ROFERON-A sur la clairance de la théophylline.

Du fait de l'activité potentielle de ROFERON-A sur le système nerveux central, des interactions sont possibles entre ROFERON-A et des médicaments à action centrale administrés concomitamment.

Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autres médicaments administrés auparavant ou concomitamment peuvent être augmentés par les interférons.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les résultats d'une étude clinique contrôlée chez des patients atteints de cancer du rein n'ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab (Avastin) sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a.