Résumé des caractéristiques du médicament - ROFERON

Le dosage prescrit doit correspondre à la posologie recommandée pour chaque indication.

Roféron-A est indiqué dans le traitement:

de la leucémie à tricholeucocytes,

des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm³ et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif,

de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication,

du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci,

de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou antigène HBe,

de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique. L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

du lymphome folliculaire non-hodgkinien,

du cancer du rein à un stade avancé,

des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.

Roféron-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alfa naturel humain. Roféron-A exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité anti-tumorale de Roféron-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par Roféron-A: dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.

Roféron-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines; il inhibe la croissance de certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de Roféron-A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de Roféron-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative est variable.

Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.

Les concentrations sériques d'interféron alfa-2a montrent une grande variabilité interindividuelle, tant chez les sujets sains que chez les patients présentant un cancer métastasé. Chez l'animal (singe, chien, souris), les données de pharmacocinétique de Roféron-A sont comparables à celles observées chez l'homme. La pharmacocinétique de Roféron-A chez l'homme est linéaire pour des doses comprises entre 3et 198 MUI. Après perfusion IV de 36 MUI d'interféron alfa-2a à des sujets sains, les paramètres sont les suivants: demi-vie d'élimination comprise entre 3,7 et 8,5 heures (moyenne = 5,1 heures), volume de distribution à l'état d'équilibre compris entre 0,223 et 0,748 l/kg (moyenne = 0,4 l/kg), clairance totale comprise entre 2,14 et 3,62 ml/min/kg (moyenne = 2,79 ml/min/kg). Après administration par voie intramusculaire de 36 millions U.I., le pic de concentration sérique (C_max) varie de 1500 à 2580 pg/ml (moyenne = 2020 pg/ml) pour un temps moyen au pic (T_max) de 3,8 heures et après administration par voie sous-cutanée de 36 millions UI, le C_max varie de 1250 à 2320 pg/ml (moyenne = 1730 pg/ml) pour un T_max de 7,3 heures.

Après injection par voie intramusculaire ou sous-cutanée, la biodisponibilité apparente est supérieure à 80 %.

La pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a après administration par voie intramusculaire de doses uniques à des patients atteints d'un cancer métastasé ou d'une hépatite chronique B est équivalente à celle trouvée chez des volontaires sains. L'augmentation de la concentration sérique est proportionnelle à la dose administrée, ceci pour des doses uniques allant jusqu'à 198 MUI.

La distribution et l'élimination de l'interféron alfa-2a sont inchangées, que le traitement soit donné 2 fois par jour (0,5 - 36 MUI), 1 fois par jour (1 - 54 MUI), ou 3 fois par semaine (1 - 136 MUI), et ceci jusqu'à 28 jours de traitement. Roféron-A est éliminé principalement par voie rénale. L'excrétion biliaire et le métabolisme hépatique sont considérés comme des voies accessoires d'élimination de Roféron-A.

Roféron-A a été administré par voie intramusculaire, une ou plusieurs fois par jour, pour une durée allant jusqu'à 28 jours, à plusieurs patients atteints d'un cancer métastasé. Les pics de concentration sérique alors observés sont deux à quatre fois plus élevés que ceux obtenus après des injections de doses uniques. Cependant, l'administration réitérée de Roféron-A ne modifie pas les paramètres de distribution ou d'élimination, et ce pour plusieurs schémas de traitements étudiés.

Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacocinétiques.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les données suivantes sur les effets indésirables reposent sur l'étude de patients traités atteints soit d'un cancer de divers types à un stade avancé et souvent réfractaire aux traitements antérieurs, soit d'une hépatite chronique B, soit d'une hépatite chronique C.

Environ deux tiers des patients atteints d'un cancer ont présenté une anorexie, et la moitié d'entre eux des nausées. Des troubles cardio-vasculaires et pulmonaires ont été observés chez environ un cinquième des patients atteints de cancer. Il s'agissait d'hypotension transitoire, d'hypertension, d'œdèmes, de cyanose, d'arythmies, de palpitations et de douleurs thoraciques. La plupart des patients atteints d'un cancer ont reçu des doses significativement plus élevées que les doses actuellement recommandées. Ceci explique probablement la plus grande fréquence des effets secondaires et leur sévérité dans ce groupe de patients, comparé aux patients atteints d'une hépatite B pour lesquels les effets secondaires sont en général transitoires et disparaissent 1 à 2semaines après l'arrêt du traitement. Des troubles cardio-vasculaires ont été très rarement observés chez les patients atteints d'une hépatite B. Chez les patients atteints d'une hépatite B, des modifications des transaminases signalent généralement une amélioration de l'état clinique du patient.

On retrouve chez la majorité des patients un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, fièvre, frissons, perte de l'appétit, myalgies, céphalées, arthralgies et sueurs. Ces effets secondaires aigus sont habituellement atténués, voire disparaissent sous paracétamol. Ils tendent à diminuer au cours du traitement ou en modifiant la dose administrée. Cependant, la poursuite du traitement peut conduire à une léthargie, une asthénie et une fatigue.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

¹(dont des poussées d'herpès labial)

²Chez les patients présentant une myelosuppression, les cas de thrombocytopénie et de diminution de l'hémoglobine ont été plus fréquents. Le retour de ces paramètres aux valeurs observées avant traitement est survenu généralement dans les sept à dix jours après l'arrêt du traitement par Roféron-A.

³(par exemple urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme et choc anaphylactique)

⁴Dont bloc auriculo-ventriculaire

⁵(réversible à l'arrêt; la chute de cheveux peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement)

⁶Apparition ou exacerbation d'un psoriasis

⁷(essentiellement chez des patients atteints de cancer et de maladie rénale)

Rarement, les interférons alpha dont Roféron-A, utilisés seuls ou en association avec la ribavirine, peuvent être associés à une pancytopénie, et très rarement, une anémie aplasique a été rapportée.

Des anticorps neutralisants anti-interférons peuvent apparaître chez certains patients. Dans certaines situations cliniques (cancer, lupus érythémateux disséminé, zona), des anticorps anti-interféron leucocytaires humains peuvent également apparaître spontanément chez des patients qui n'ont jamais reçu d'interféron exogène. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Lors d'études cliniques avec du Roféron-A lyophilisat qui avait été conservé à une température de 25°C, des anticorps neutralisants dirigés contre Roféron-A ont été détectés chez environ un cinquième des patients. Chez les patients atteints d'hépatite C, il a été constaté chez les répondeurs qui développaient des anticorps neutralisants une tendance à la disparition de la réponse sous traitement, et ce plus rapidement que chez les répondeurs qui n'avaient pas développé de tels anticorps. Aucune autre conséquence clinique de la présence d'anticorps dirigés contre Roféron-A n'a été documentée. La signification clinique du développement des anticorps n'a pas été entièrement clarifiée.

Il n'existe pas encore de données sur l'apparition d'anticorps neutralisants dans les études cliniques avec Roféron-A lyophilisat ou Roféron-A solution injectable conservés à 4°C. Dans un modèle expérimental chez la souris, l'immunogénicité relative de Roféron-A lyophilisat augmente avec le temps, lorsque le produit est conservé à 25°C. Ce phénomène n'existe pas lorsque Roféron-A lyophilisat est conservé à 4°C, selon les conditions de conservation recommandées.

Roféron-A est contre-indiqué en cas de:

1. Antécédents d'hypersensibilité à l'interféron alfa-2a recombinant ou à l'un des excipients,

2. Affection cardiaque sévère préexistante ou antécédents de maladie cardiaque. Aucun effet cardiotoxique direct n'a été démontré, mais il est probable que les effets secondaires aigus limitants (fièvre, frissons) fréquemment associés à l'administration de Roféron-A, peuvent aggraver une affection cardiaque préexistante,

3. Insuffisance sévère rénale, hépatique ou médullaire,

4. Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central ,

5. Hépatite chronique évoluée et décompensée ou cirrhose hépatique,

6. Hépatite chronique récemment traitée ou en cours de traitement par des agents immunosuppresseurs,

7. L'alcool benzylique, qui est un excipient de Roféron-A solution injectable, a été associé dans de rares occasions à des cas de toxicité potentiellement fatals et de réactions anaphylactiques chez des enfants jusqu'à l'âge de 3 ans. En conséquence, Roféron-A, solution injectable est contre-indiqué chez les prématurés, les nouveau-nés à terme, les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans. La solution de Roféron-A contient 10 mg / ml d'alcool benzylique.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Grossesse

Les hommes et les femmes recevant ROFERON-A doivent recourir à une contraception efficace.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de ROFERON-A chez la femme enceinte. Un effet abortif a été observé chez des guenons rhésus en gestation ayant reçu des doses très supérieures à la dose recommandée en clinique du début au milieu de la période fœtale . Bien que les tests chez l'animal avec ROFERON-A ne mettent pas en évidence d'effets tératogènes, des conséquences dommageables pour le fœtus ne peuvent être exclues. Durant la grossesse, ROFERON-A ne doit être administré que si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Utilisation en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C

Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires des patients de sexe masculin prenant ROFERON-A en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent la fin du traitement. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent la fin du traitement. Veuillez vous reporter au RCP de la ribavirine.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel, le choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement repose sur l'évaluation du bénéfice thérapeutique pour la mère.

Il n'a pas été rapporté de surdosage. Cependant, l'utilisation répétée de fortes doses d'interféron peut être associée à une profonde léthargie, une asthénie, une prostration et un coma. Dans ce cas, le patient doit être hospitalisé pour observation et mise en route d'un traitement approprié.

Les effets indésirables sévères apparus sous Roféron-A régressent habituellement avec les soins appropriés dans les jours suivant l'arrêt du traitement. L'incidence de coma observée chez les patients atteints de cancer et inclus dans les essais thérapeutiques est de 0,4 %.

Les interférons alpha modifiant le métabolisme cellulaire, ils peuvent potentiellement modifier l'activité d'autres médicaments. Un effet de Roféron-A sur les systèmes enzymatiques microsomiaux spécifiques a été montré dans une étude restreinte. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les interférons alpha peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut y penser lorsqu'un médicament métabolisé par cette voie fait l'objet d'une co-prescription. Cependant, aucune donnée spécifique n'est encore disponible à ce sujet.

Il a été décrit un effet réducteur de Roféron-A sur la clairance de la théophylline.

Du fait de l'activité potentielle de Roféron-A sur le système nerveux central, des interactions sont possibles entre Roféron-A et des médicaments à action centrale administrés concomitamment.

Les effets toxiques neurologiques, hématologiques ou cardiaques d'autres médicaments administrés auparavant ou concomitamment peuvent être augmentés par les interférons.

Traitement en association avec la ribavirine: si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les résultats d'une étude clinique contrôlée chez des patients atteints de cancer du rein n'ont démontré aucun effet significatif du bevacizumab (Avastin) sur la pharmacocinétique de l'interféron alfa-2a (Roféron-A).

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments d'origine biologique, le nom du médicament administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.

ROFERON-A doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié, expérimenté dans la prise en charge de l'indication considérée. La prise en charge appropriée du traitement et de ses complications n'est possible que dans la mesure où des moyens diagnostiques et thérapeutiques adéquats sont aisément disponibles.

Les patients doivent être informés non seulement des bénéfices thérapeutiques attendus mais aussi de la survenue probable d'effets indésirables.

Hypersensibilité : Si une réaction d'hypersensibilité survient pendant le traitement par ROFERON-A, seul ou associé à la ribavirine, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas obligatoirement l'interruption du traitement.

Chez les patients transplantés (greffe de rein ou de moelle osseuse par exemple), l'efficacité de la thérapeutique immunosuppressive peut être diminuée en raison de l'activité immunostimulante des interférons. Comme avec d'autres interférons alpha, des rejets de greffe ont été rapportés chez des patients prenant ROFERON-A.

Fièvre/Infections : Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d'autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients neutropéniques. Des infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) ont été rapportées au cours de traitements avec des interférons alpha dont ROFERON-A. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement par ROFERON-A doit être envisagé.

Manifestations psychiatriques : Des réactions indésirables psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients traités par interféron, y compris ROFERON-A. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide et suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.

Les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients traités par ROFERON-A. Avant le début du traitement, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Un avis psychiatrique et/ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés dans de tels cas.

Patients utilisant des substances ou ayant un usage abusif de substances : Les patients infectés par le VHC ayant une dépendance à certaines substances (alcool, cannabis, etc.) ont un risque accru de développer des troubles psychiatriques ou d'aggraver des troubles psychiatriques préexistants lorsqu'ils sont traités par interféron alpha. Si un traitement par interféron alpha s'avère nécessaire chez ces patients, la présence de co-morbidités psychiatriques et l'usage potentiel d'autres substances doivent être attentivement évalués et pris en charge de façon adéquate avant d'initier le traitement. Si nécessaire, une approche multidisciplinaire incluant une personne spécialisée dans la prise en charge des troubles psychiatriques ou un spécialiste de la dépendance doit être envisagée pour évaluer, traiter et suivre le patient. Les patients doivent être étroitement suivis au cours du traitement et même après son arrêt. Une prise en charge précoce est recommandée en cas de réapparition ou de développement de troubles psychiatriques et d'usage de substance.

Modifications oculaires : Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, une thrombose de l'artère ou de la veine rétinienne et des névrites optiques pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés après traitement par ROFERON-A. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique.

Dans la mesure où ces effets oculaires peuvent survenir en présence d'autres pathologies, il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant l'initiation du traitement par ROFERON-A, en monothérapie ou en association à la ribavirine, chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension.

Le traitement par ROFERON-A en monothérapie ou associé à la ribavirine doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Système endocrinien : De rares cas d'hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par ROFERON-A. Chez tous les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie, la glycémie doit être mesurée et faire l'objet d'un suivi approprié. Chez les patients diabétiques, une adaptation du traitement antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

En cas d'insuffisance rénale, hépatique ou médullaire légère à modérée, une surveillance étroite de ces fonctions est nécessaire.

Fonction hépatique : Dans de rares cas, l'interféron alpha a été soupçonné de provoquer l'aggravation d'une maladie auto-immune sous-jacente chez des patients atteints d'hépatite. Ainsi, la prudence est recommandée lors du traitement des patients atteints d'hépatite, ayant des antécédents de maladie auto-immune. Si une détérioration de la fonction hépatique survient chez ces patients, la recherche des anticorps associés aux hépatites auto-immunes doit être envisagée. Le traitement doit être interrompu si nécessaire.

Effet myélosuppresseur : ROFERON-A doit être administré avec une extrême prudence aux patients atteints de myélosuppression sévère, étant donné son effet suppresseur sur la moelle osseuse, conduisant à une chute du taux des globules blancs, en particulier des granulocytes, du taux de plaquettes, et, de façon moins courante du taux d'hémoglobine. Une augmentation du risque d'infection ou d'hémorragie peut en résulter. Il est important d'installer une surveillance étroite de ces paramètres chez ces patients, notamment en réalisant régulièrement une numération de formule sanguine avant et pendant le traitement par ROFERON-A.

Maladies auto-immunes : Le développement de différents auto-anticorps a été rapporté au cours du traitement par les interférons alpha. Les manifestations cliniques d'une maladie auto-immune lors d'un traitement par l'interféron apparaissent plus fréquemment chez les sujets prédisposés au développement de troubles auto-immuns. Chez les patients ayant un antécédent clinique ou infra-clinique de troubles auto-immuns, une surveillance des symptômes évocateurs de ces troubles, ainsi que le dosage des auto-anticorps et de la TSH sont recommandés.

L'utilisation de ROFERON-A n'est pas recommandée chez l'enfant, la tolérance et l'efficacité de ROFERON-A chez l'enfant n'ayant pas été établies.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C qui sont sous hémodialyse, ou atteints d'hémophilie ou simultanément infectés par le virus de l'immunodéficience humaine.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium dans 0,5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement “sans sodium”.

Traitement en association avec la ribavirine : si l'interféron alfa-2a doit être administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite chronique C, voir également le RCP de la ribavirine.

Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L'adjonction de ROFERON-A et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. L'adjonction d'un traitement avec des interférons alpha seuls ou en association avec la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.