Résumé des caractéristiques du médicament - VIRAFERON

Hépatite B chronique :Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B [ADN-VHB] et de l'antigène de l'hépatite B [Ag-HBe]), des alanine-aminotransférases (ALAT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.

Hépatite C chronique :Avant d'initier un traitement par VIRAFERON, il convient de tenir compte des résultats issus des essais cliniques comparant VIRAFERON avec l'interféron pégylé .

• Patients adultes :VIRAFERON est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif .La meilleure façon d'utiliser VIRAFERON dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.
• Enfants de 3 ans et plus, et adolescents :VIRAFERON est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas .

Leucémie à tricholeucocytes :Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.

Leucémie myéloïde chronique :

• Monothérapie : Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive. L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle ≥ 34 % mais < 90 %.
• Traitement combiné : Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en monothérapie.

Myélome multiple :Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.

Lymphomes folliculaires : Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38 °C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.

Tumeurs carcinoïdes :Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un « syndrome carcinoïde ».

Mélanome malin : Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.

VIRAFERON est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'Escherichia coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.

L'activité d'VIRAFERON est exprimée en unités internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 × 108 UI. Les unités internationales sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation mondiale de la santé.

Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces 3 classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alfa humains génétiquement différents ont été identifiés. VIRAFERON a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins, ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce. Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets antiprolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Hépatite B chronique : L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.L'interféron alfa-2b (6 MUI/m2 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.

Hépatite C chronique chez les patients adultes :Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).VIRAFERON seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés de phase III chez 2552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais comparaient l'efficacité d'VIRAFERON utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode « polymerase chain reaction » (PCR > 100 copies/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.VIRAFERON a été administré à la dose de 3 MUI trois fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant 1 an. Tous les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec VIRAFERON seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le tableau 3.La coadministration d'VIRAFERON avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'VIRAFERON dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association VIRAFERON + ribavirine, comparé à VIRAFERON seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association VIRAFERON + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée, voir tableau 3).Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu VIRAFERON en association avec la ribavirine et qui ont reçu ≥ 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).

La pharmacocinétique d'VIRAFERON a été étudiée chez des volontaires sains après administration de doses uniques de 5 millions d'UI/m2 et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses de 5 millions d'UI/m2 administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La Cmax a été observée trois à douze heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures. Les taux sériques se situaient en dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous-cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI/mL) à la fin de la perfusion, puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables 4 heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ 2 heures.

Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.

Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu VIRAFERON dans le cadre d'essais cliniques mis en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.

Enfants et adolescents : Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'VIRAFERON solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le tableau 7. Les propriétés pharmacocinétiques d'VIRAFERON et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.

Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.VIRAFERON doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.

Traitement combiné avec la ribavirine :La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par VIRAFERON en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).

Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. VIRAFERON ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Traitement combiné avec la ribavirine :La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.

Allaitement :On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.

Aucun cas de surdosage ayant conduit à des manifestations cliniques aiguës n'a été rapporté. Cependant, comme pour tout composé pharmacologiquement actif, une surveillance étroite du patient avec un traitement symptomatique et un contrôle fréquent des signes vitaux sont indiqués.