Инструкция по применению - CYTARBEL

Острый нелимфобластный и лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз (бластный криз), лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, синдром дисплазии костного мозга (миелодиспластический синдром), профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение).

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Предполагается, что цитарабин действует посредством ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, по-видимому, ограниченно включается в ДНК и РНК.

Всасывание и распределение

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычной дозе (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введении C_max в плазме достигается в течение 20-60 мин, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, составляющая 10-40% от концентрации в плазме.

Связывание с белками плазмы - 15%.

Метаболизм

После в/в введения цитарабин под действием цитидиндезаминазы быстро и практически полностью биотрансформируется в печени и в других тканях в неактивный урацил-метаболита (Ара-У). Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ.

Выведение

T_1/2 в начальной (α-фаза) фазе составляет 10 мин, в конечной (β-фаза) – примерно 1-3 ч.

Из-за минимальной активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, при этом T_1/2 составляет 2-11 ч.

В неизменном виде почками выводится 4-10% введенной дозы. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в виде Ара-У.

Со стороны нервной системы и органов чувств: менее часто (≤10% больных)— токсическое действие на ЦНС, мозжечок или головной мозг, периферическая полинейропатия (ощущение онемения или покалывания в пальцах рук, ног или в области лица; необычная усталость); редко— головная боль (после интратекального введения), тревога, геморрагический конъюнктивит, токсическое действие на роговицу (обратимое).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): угнетение функции костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения; редко— мегалобластная анемия, аритмия, тромбофлебит (боль в месте инъекции).

Со стороны респираторной системы: бронхоспазм; редко— отек легких или диффузный интерстициальный пневмонит (кашель, одышка).

Со стороны органов ЖКТ: более часто (у 15–100% больных)— тошнота, рвота, потеря аппетита, стоматит, боль в животе; менее часто— диарея; редко— кровотечения в ЖКТ, эзофагит, гепатотоксическое действие (желтушность склер или кожи).

Со стороны мочеполовой системы: менее часто (≤10% больных)— гиперурикемия или нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты); редко— задержка мочи.

Прочие: менее часто (≤10% больных)— кожный зуд, появление пятен на коже, редко (≤ 2% больных )— панникулит, «цитарабиновый синдром» (боль в костях или мышцах, боль в грудной клетке, повышенная температура тела, ощущение общего дискомфорта, недомогания или слабости, покраснение глаз, кожная сыпь), выпадение волос.

Гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание.

Противопоказано при беременности (особенно в I триместре).

Категория действия на плод по FDA— D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с нарушениями функции почек.

С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с нарушениями функции печени.

Симптомы: лечение с использованием высоких доз сопровождается выраженным токсическим действием с возможным смертельным исходом, включая обратимое токсическое действие на роговицу и геморрагический конъюнктивит, нарушение функции ЦНС (спутанность сознания, усталость, потеря памяти, судорожные припадки), нарушение функции мозжечка (затруднение при разговоре, при стоянии или ходьбе; тремор), изъязвление в ЖКТ, перитонит (включая кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту), сепсис вследствие присоединения вторичных инфекций на фоне лейкопении, отек легких, поражение печени с гипербилирубинемией, некроз кишечника, некротический колит, кожную сыпь, приводящую к десквамации, кардиомиопатию, респираторный дистресс-синдром, прогрессирующий до отека легких и кардиомегалии, а также периферическую двигательную и сенсорную невропатию.

12-кратная в/в инфузия (в течение 1 ч) цитарабина в дозе 4,5г/м2 каждые 12ч вызывает необратимые изменения ЦНС и летальный исход.

Лечение: симптоматическое, специфического антидота не существует.

Возможен синергический цитотоксический эффект с метотрексатом. Тормозит всасывание дигоксина в ЖКТ.

Повышен риск инфекции при одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, глюкокортикоиды).

Снижает противоподагрическую эффективность аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона.

Препараты, вызывающие миелосупрессию, усиливают обусловленную цитарабином лейкопению и/или тромбоцитопению.

При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, инактивированных вакцин— снижение выработки противовирусных антител.

Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, фторурацилом, оксациллином, пенициллином, метилпреднизолоном.

Применение цитарабина следует проводить под строгим контролем числа лейкоцитов (ежедневно или через день), кроветворной функции костного мозга (до и после каждого курса терапии), функции печени (не реже одного раза в неделю), выделительной функции почек (до начала и после окончания курса терапии). При снижении числа лейкоцитов ниже 1х109/л или числа тромбоцитов ниже 50х109/л возможна отмена цитарабина до восстановления лабораторных показателей крови, далее назначают в более низкой дозе.

Особые меры предосторожности (отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь, отказ от приема ацетилсалициловой кислоты, возможное переливание тромбоцитов и др.) необходимо соблюдать в случае тромбоцитопении; при лейкопении— тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

У пожилых больных может потребоваться снижение дозы (более вероятны возрастные нарушения функции почек).

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.

Для профилактики гиперурикемии в процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты, в некоторых случаях назначение аллопуринола.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, необходимо избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Для приготовления препаратов с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать растворители, содержащие бензиловый спирт. Применения растворителей, содержащих бензиловый спирт, следует также избегать при приготовлении растворов, предназначенных для лечения в высоких дозах и для интратекального введения.

В период лечения рекомендуется применение противозачаточных средств.

Применение цитарабина должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении и разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе, с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.