Résumé des caractéristiques du médicament - CYTARABINE

Leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant.

Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie.

Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique, spécifiquement dans la phase S du cycle cellulaire. Elle possède aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l'action primaire de la cytarabine est l'inhibition de la synthèse de la désoxycytidine, via son métabolite triphosphate actif, l'arabinofuranosylcytosine triphosphate ARA-CTP, bien que l'inhibition des kinases cytidyliques et l'incorporation du composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et ses actions cytocides.

Des protocoles posologiques avec des doses élevées de cytarabine peuvent surmonter la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus aux doses habituelles. Plusieurs mécanismes semblent être impliqués dans cette résistance :

augmentation de la quantité de substrat

augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP, puisqu'il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg / m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d''autres mécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement par la cytarabine. Les fréquences sont définies à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent : nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, rash, anorexie, inflammation ou ulcération buccale et anale, et dysfonctionnement hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique : comme la cytarabine est un myélosuppresseur, on peut s'attendre à une anémie, une leucopénie, une thrombopénie, une mégaloblastose et une diminution des réticulocytes par suite de son administration. La sévérité de ces effets dépend de la posologie et du schéma thérapeutique. On peut également s'attendre à des modifications cellulaires au niveau de la morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) : (effet immunoallergique) :

Une fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, des douleurs thoraciques occasionnelles, un exanthème, une conjonctivite et des nausées peuvent se produire entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Les corticoïdes peuvent être envisagés à titre de prévention et de traitement. S'ils sont efficaces, le traitement par la cytarabine peut être poursuivi.

Après une administration intrathécale

Affections du système nerveux

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par cytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse ou par voie intrathécale, est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, comme la radiothérapie, le méthotrexate administré à forte dose ou par voie intrathécale, ou lorsqu'il est administré par voie intrathécale à courts intervalles ou à des doses supérieures à 30 mg/m².

Après un traitement intrathécal, une leucoencéphalopathie nécrosante, une aplasie médullaire, une myélopathie entraînant une para- ou une quadriplégie, une paralysie et d'autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.

Affections oculaires

Cécité.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Céphalées, fièvre et/ou autres symptômes d'une arachnoïdite.

Les effets indésirables dus au traitement par la cytarabine à forte dose, autres que ceux observés avec les doses conventionnelles comprennent :

Infections et infestations :

Septicémie, abcès hépatique

Toxicité hématologique :

Se manifestant par une pancytopénie profonde pouvant durer pendant 15 à 25 jours, ainsi que par une aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses conventionnelles.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par de fortes doses de cytarabine, des symptômes d'effets cérébraux ou cérébelleux tels que : changement de personnalité, altération de la vigilance, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, étourdissements, coma, convulsions, neuropathies périphériques motrices et sensorielles, apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. L'incidence de ces effets chez les sujets âgés (>55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont une altération des fonctions hépatique et rénale, un traitement antérieur du SNC (p. ex. une radiothérapie) et l'alcoolisme. Les troubles du SNC sont réversibles dans la plupart des cas.

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par la cytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse, est associé à un autre traitement toxique pour le SNC, tel que la radiothérapie ou une forte dose d'un agent cytotoxique.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :

Une lésion cornéenne réversible et une conjonctivite hémorragique ont été décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou réduits en instaurant un traitement par un collyre contenant un corticoïde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Les signes cliniques d'un œdème pulmonaire / SDRA sont susceptibles d'apparaître, en particulier en cas de traitement à forte dose. Cette réaction est probablement causée par une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile d'effectuer une évaluation des fréquences (citées comme étant de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que les patients étaient généralement en rechute, auquel cas d'autres facteurs étaient susceptibles de contribuer à cette réaction.

Une pneumonie interstitielle diffuse sans cause bien déterminée, susceptible d'avoir été liée au traitement par la cytarabine, a été rapportée chez des patients traités par des doses intermédiaires expérimentales de cytarabine (1 g/m²), avec et sans d'autres agents de chimiothérapie (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë, évoluant rapidement vers un œdème pulmonaire et une cardiomégalie prononcée à la radiographie, a été rapporté après l'administration d'un traitement expérimental à forte dose de cytarabine, utilisé pour le traitement d'une rechute de la leucémie ; une issue fatale a été rapportée.

Affections gastro-intestinales :

Nécrose gastro-intestinale, colite nécrosante, ulcération gastro-intestinale (y compris pneumatose kystique intestinale évoluant vers une péritonite).

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des symptômes fréquents, en particulier en cas de traitement par la cytarabine à fortes doses. Des cas de perforation ou de nécrose intestinale accompagnée d'iléus et de péritonite ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :

Des lésions hépatiques avec hyperbilirubinémie, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été constatés après un traitement à forte dose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Éruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Autres :

Une cardiomyopathie d'issue fatale et une rhabdomyolyse ont été rapportées après un traitement par cytarabine. Un cas d'anaphylaxie ayant provoqué un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s'est produit immédiatement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. L'administration de corticoïdes locaux est recommandée à titre de traitement de prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie .

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n'importe quelle localisation de l'organisme, peuvent être associées au traitement par la cytarabine seule ou en association à d'autres immunosuppresseurs après l'administration de doses immunosuppressives qui affectent l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois fatales.

Anémie, leucopénie et thrombopénie d'étiologie non cancéreuse (p. ex., aplasie médullaire), sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après l'utilisation du méthotrexate ou un traitement par rayonnements ionisants.

Pendant la grossesse, la cytarabine doit uniquement être administrée sur indication stricte, les bénéfices du médicament pour la mère devant être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus .

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Étant donné que la cytarabine présente un potentiel mutagène susceptible d'induire des lésions chromosomiques au niveau des spermatozoïdes humains, il convient d'indiquer aux hommes recevant un traitement par cytarabine et à leurs partenaires d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après le traitement.

Grossesse

La cytarabine s'est révélée tératogène chez certaines espèces animales. L'utilisation de la cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doit être envisagée qu'après une prise en considération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

Compte tenu du risque d'anomalies résultant d'un traitement cytotoxique, en particulier pendant le premier trimestre de la grossesse, une patiente qui est enceinte ou qui est susceptible de l'être pendant son traitement par la cytarabine doit être informée du risque potentiel pour le fœtus et de l'opportunité de poursuivre ou non la grossesse. Il existe un risque certain, mais considérablement réduit, si le traitement est instauré au cours du deuxième ou du troisième trimestre. Bien que des patientes traitées au cours des trois trimestres aient donné naissance à des nourrissons normaux, le suivi de ces nourrissons est recommandé.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné qu'un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque d'effets indésirables graves de la cytarabine chez les nourrissons, une décision devra être prise quant à l'arrêt de l'allaitement ou à l'arrêt du traitement, en prenant en compte l'importance du traitement pour la mère.

Ce produit ne doit pas normalement être administré aux patientes qui sont enceintes ou aux mères qui allaitent leur enfant.

Fertilité

Aucune étude de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur la reproduction n'a été effectuée. Une suppression gonadique pouvant causer des aménorrhées ou une azoospermie peut survenir chez les patients traités par la cytarabine, en particulier en cas d'association avec des agents alkylants. En général, ces effets semblent être corrélés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles .

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par la cytarabine. Les mesures à prendre consistent à arrêter le traitement puis à prendre en charge l'aplasie médullaire résultante, notamment en effectuant une transfusion de sang total ou de plaquettes et en administrant des antibiotiques si nécessaire.

Douze doses de 4,5 g/m² administrées en perfusion intraveineuse pendant une heure toutes les 12 heures entraînent une toxicité neurologique irréversible et fatale.

En cas de surdosage intrathécal : le liquide de perfusion doit être immédiatement remplacé par une solution saline isotonique.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

Digoxine

Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre et de l'excrétion rénale des glycosides ont été constatées chez des patients qui recevaient de la bêta-acétyldigoxine et des schémas de chimiothérapie à base de cyclophosphamide, de vincristine et de prednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les données limitées suggèrent que l'ampleur de l'absorption gastro-intestinale de la digitoxine n'est pas substantiellement affectée par l'administration concomitante d'associations d'agents de chimiothérapie connus pour diminuer l'absorption de la digoxine. Par conséquent, la surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des associations d'agents de chimiothérapie similaires. L'utilisation de la digitoxine chez ces patients peut être envisagée comme traitement alternatif.

Gentamycine

Une étude in vitro indique que la cytarabine est susceptible d'inhiber l'activité de la gentamicine contre Klebsiella pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine traités par la gentamicine pour une infection à K. pneumoniae, l'absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer qu'il est nécessaire de réévaluer l'antibiothérapie.

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car il a été montré que l'efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine était nulle pendant un traitement de ce type.

Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d'autres immunosuppresseurs

Compte tenu de l'effet immunosuppresseur de la cytarabine, des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n'importe quelle localisation de l'organisme, peuvent être associées au traitement par la cytarabine seule ou en association à d'autres immunosuppresseurs après l'administration de doses immunosuppressives qui affectent l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussi sévères et parfois fatales.

Mise en garde générale

La cytarabine doit uniquement être utilisée par des médecins expérimentés dans l'administration des chimiothérapies anticancéreuses.

Mises en garde

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; la sévérité de la myélosuppression dépend de la dose du médicament et du schéma d'administration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients atteints d'une aplasie médullaire pré-existante induite par un médicament. Les patients recevant ce médicament doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite et, pendant le traitement d'induction, doivent se soumettre quotidiennement à des numérations leucocytaires et plaquettaires. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment après disparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.

L'effet toxique principal de la cytarabine est la myélosuppression ainsi que la leucopénie, la thrombopénie, l'anémie, la mégaloblastose et la diminution des réticulocytes. Les effets toxiques moins graves comprennent : nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales, aphtes, et dysfonctionnement hépatique .

Après des perfusions continues sur 5 jours ou des injections aiguës de doses comprises entre 50 mg/m² et 600 mg/m², les nombres de leucocytes diminuent selon un mode biphasique. Quels que soient les nombres initiaux, la posologie ou le schéma thérapeutique, une diminution initiale se produit dans les premières 24 heures, suivie d'un minimum aux jours 7-9. Celui-ci est suivi d'une brève élévation qui atteint son maximum aux alentours du douzième jour. Une deuxième diminution, plus importante atteint un minimum aux jours 15-24. Celle-ci est suivie d'une augmentation rapide jusqu'à un niveau supérieur aux valeurs initiales au cours des 10 jours suivants. La diminution du nombre de plaquettes s'observe à 5 jours, le niveau minimum survenant entre les jours 12 et 15. Ensuite, une augmentation rapide jusqu'à un niveau supérieur aux valeurs initiales se produit au cours des 10 jours suivants.

Il convient d'avoir à sa disposition les équipements nécessaires à la prise en charge des complications potentiellement fatales de la myélosuppression (infection résultant d'une granulocytopénie et d'autres diminutions des défenses de l'organisme, et hémorragies secondaires à la thrombopénie).

Des réactions anaphylactiques ont été constatées avec le traitement par la cytarabine. Une anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une réanimation a été rapportée. Ceci s'est produit immédiatement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Des effets indésirables neurologiques, gastro-intestinaux et pulmonaires graves, et parfois d'issue fatale (différents de ceux observés avec les schémas thérapeutiques conventionnels à base de cytarabine) ont été rapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux à forte dose (2-3 g/m²) de cytarabine. Ces effets comprennent : toxicité cornéenne réversible ; dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, généralement réversible ; somnolence ; convulsions ; ulcération gastro-intestinale sévère, dont des pneumatoses kystiques intestinales évoluant vers une péritonite ; septicémie et abcès hépatiques ; et œdèmes pulmonaires.

La cytarabine s'est révélée être mutagène et carcinogène chez l'animal. La possibilité de survenue des effets ci-dessus doit être envisagée lorsque la cytarabine est utilisée dans la prise en charge au long cours des patients.

Précautions d'emploi

Les patients recevant la cytarabine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. La numération fréquente des plaquettes et des leucocytes est impérative. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires en dessous de 1000 par mm³. Les nombres d'éléments figurés dans le sang périphérique peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement, et atteindre les valeurs les plus basses après des intervalles sans médicaments de 12 à 24 jours. S'il est indiqué, le traitement doit être réinstauré dès l'apparition de signes certains de récupération médullaire (sur des myélogrammes successifs). Les patients pour lesquels le traitement a été interrompu jusqu'à normalisation des valeurs de l'hémogramme peuvent échapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont été observées après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine et d'asparaginase, chez des patients adultes souffrant de leucémie aiguë non lymphoblastique.

Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent être surveillés pour déceler une éventuelle neuropathie car une adaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte et un œdème pulmonaire ont été observés après l'administration de fortes doses de cytarabine.

Des cas de cardiomyopathie d'issue fatale ont été rapportés après un traitement expérimental par de la cytarabine à fortes doses en association au cyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse. Cet effet est susceptible d'être lié au schéma thérapeutique.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patients sont fréquemment nauséeux et peuvent vomir plusieurs heures après. Ce problème a tendance à être moins sévère lorsque le médicament est administré en perfusion.

Une sensibilité douloureuse de l'abdomen (péritonite) et une colite avec résultat positif du test au gaïac, accompagnées d'une neutropénie et d'une thrombopénie concomitantes, ont été rapportées chez des patients traités par des doses conventionnelles de cytarabine en association à d'autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès a été rapportée chez des enfants atteints d'une LAM après l'administration intrathécale et intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles en association à d'autres médicaments.

Insuffisance hépatique et rénale

Le foie humain détoxifie manifestement une fraction importante d'une dose de cytarabine administrée. En particulier, les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique peuvent présenter un risque plus important d'effets indésirables neurologiques après un traitement par cytarabine à forte dose. Ce médicament doit être utilisé avec prudence et à dose réduite chez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Chez les patients présentant une altération hépatique pré-existante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique et rénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement par cytarabine.

La sécurité d'emploi de ce médicament chez le nourrisson n'est pas établie.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à une lyse rapide des cellules cancéreuses. Le clinicien doit surveiller le taux d'acide urique sanguin du patient et être préparé à utiliser les traitements pharmacologiques et de soutien nécessaires pour contrôler ce problème.

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la cytarabine peut aboutir à des infections graves ou fatales. L'administration d'un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant un traitement par cytarabine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins est susceptible d'être diminuée.

Fortes doses

Le risque d'effets indésirables neurologiques augmente si de la cytarabine à forte dose est administrée de façon concomitante à un autre traitement toxique pour le SNC, comme une radiothérapie, ou chez les patients qui ont déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie administrée par voie intrathécale.

Une transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d'insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie d'issue fatale ont été rapportés après un traitement expérimental par de la cytarabine à forte dose en association au cyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse.

Sodium

Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».