Résumé des caractéristiques du médicament - ARACYTINE

Leucémies aiguës myéloblastiques notamment en rechute.

Leucémies aiguës myéloblastiques dites réfractaires (rechutant en cours de traitement).

Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute, et leucémies secondaires.

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé à l'ADN en bloque la synthèse. La molécule d'ADN comprenant de l'ARA-CTP présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l'ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.

L'utilisation de hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit.

Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :

augmentation de la quantité de substrat,

augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : la pharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) est bicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion, les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

la T ½ A est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),

la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est liée aux protéines plasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif :

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d'autres mécanismes interviennent.

Catabolisme :

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

Infections et infestations :

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l'utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs affectant l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à d'autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales :

Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d'une perfusion rapide.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d'autres médicaments.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.

Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Investigations :

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description d'effets indésirables particuliers

Effets indésirables associés à la voie intrathécale :

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors d'administrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors d'association d'injection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Effets indésirables associés aux fortes doses :

Affections du système nerveux :

Toxicité neurologique à forte dose.

Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être d'apparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu d'autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d'être très prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapie ou par voie intrathécale.

La toxicité neurologique semble associée au débit rapide d'administration.

Affections oculaires :

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

Affections cardiaques :

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à l'utilisation expérimentale d'un traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.

Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Population pédiatrique

Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.

Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.

Aplasie médullaire préexistante.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou du traitement par les radiations ionisantes.

Allaitement .

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l'oreille externe ont été rapportés lors de l'exposition au premier trimestre de grossesse. En cas d'exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.

A la naissance, la survenue d'ictère, d'insuffisance médullaire et d'hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

L'alcool benzylique, présent dans le solvant, traverse la barrière placentaire.

Allaitement

L'excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entraînés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de l'allaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

Interactions médicamenteuses :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Association contre-indiquée

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale, en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : Elle peut entrainer une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.

Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase d'induction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque l'insuffisance médullaire médicamenteuse entraine une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1000/mm³. Il se peut que le nombre d'éléments figurés continue à diminuer après l'arrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de l'insuffisance médullaire (infections résultant d'une granulopénie et autre diminution des défenses de l'organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : Comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma d'administration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles .

La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients recevant de la cytarabine .

L'association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) .

Femmes en âge de procréer traitées :

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.

Hommes traités :

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.