Résumé des caractéristiques du médicament - SIBELIUM

Traitement de fond de la migraine lorsque les autres thérapeutiques sont inefficaces ou mal tolérées.

La flunarizine possède une action antihistaminique H1_, antidopaminergique et anticholinergique.

La flunarizine est un antagoniste calcique sélectif. Son utilisation dans le traitement de fond de la migraine reposerait en outre sur l'opposition de façon sélective à l'entrée des ions calciques de la cellule.

La flunarizine n'a pas d'effet sur la contractilité ou la conduction cardiaque.

La flunarizine est bien absorbée atteignant un pic des concentrations plasmatiques en 2-4 heures et l'état d'équilibre en 5-6 semaines.

Absorption

La flunarizine est bien absorbée (> 80 %) au niveau du tractus gastro-intestinal, atteignant le pic des concentrations plasmatiques 2 à 4 heures après administration orale. Dans des conditions d'acidité gastrique réduite (pH gastrique plus élevé), la biodisponibilité peut être plus faible.

Distribution

La liaison de la flunarizine aux protéines plasmatiques est > 99 %. Elle a un large volume de distribution d'environ 78 L/kg chez les sujets sains et d'environ 207 L/kg chez les patients épileptiques indiquant une distribution importante dans le compartiment extra-vasculaire. Elle traverse rapidement la barrière hémato-méningée ; les concentrations cérébrales sont environ 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques.

Biotransformation

La flunarizine est métabolisée dans le foie en au moins 15 métabolites. La principale voie métabolique est le CYP2D6.

Élimination

La flunarizine est principalement éliminée sous forme de produit inchangé et de métabolites dans les fèces via la bile. Dans les 24 à 48 heures qui suivent l'administration, environ 3 % à 5 % de la dose de flunarizine administrée sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée et sous forme de métabolites et moins de 1 % est excrété dans les urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale d'élimination est très variable, allant de 5 à 15 heures chez la majorité des individus après administration unique. Certains sujets montrent des concentrations plasmatiques mesurables de flunarizine (> 0,5 ng/ml) pendant une période de temps prolongée (jusqu'à 30 jours), peut-être du fait d'une redistribution du produit à partir d'autres tissus.

Administration réitérée

Les concentrations plasmatiques de flunarizine atteignent l'état d'équilibre après environ 8 semaines d'administration réitérée d'une dose unique journalière et sont environ 3 fois plus élevées que celles observées après administration unique. Les concentrations de flunarizine à l'état d'équilibre sont doses-proportionnelles dans la gamme de doses comprise entre 5 mg et 30 mg.

La sécurité d'emploi de SIBELIUM a été évaluée chez 247 patients traités par la flunarizine qui ont participé à deux essais contrôlés versus placebo, l'un dans le traitement de la migraine, l'autre dans le traitement des vertiges, ainsi que chez 476 patients traités par la flunarizine participant à deux essais contrôlés versus un comparateur actif dans le traitement des vertiges et/ou de la migraine (l'indication dans le traitement des vertiges a été retirée, la balance bénéfice/risque étant défavorable). Sur la base des données de sécurité poolées issues de ces essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 4 %) ont été : prise de poids (11 %), somnolence (9 %), dépression (5 %), augmentation de l'appétit (4 %) et rhinite (4 %).

Les effets indésirables rapportés avec l'utilisation de SIBELIUM au cours des essais cliniques (incluant les effets mentionnés ci-dessus) et après commercialisation sont regroupés dans le tableau ci-après. Les fréquences sont présentées suivant la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Ce médicament NE DOIT PAS être utilisé dans les cas suivants :

Symptômes préexistants de la maladie de Parkinson .

Antécédents de symptômes extrapyramidaux .

Maladie dépressive ou antécédents de syndrome dépressif récurrents .

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l‘utilisation de la flunarizine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, sur le développement embryonnaire/fœtal, sur l'accouchement ou le développement postnatal.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la flunarizine pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la flunarizine est excrétée dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la flunarizine dans le lait maternel.

La décision d'interrompre l'allaitement ou de continuer/d'interrompre le traitement avec la flunarizine doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Quelques cas de surdosages aigus ont été rapportés (doses supérieures à 600 mg).

Les principaux symptômes observés sont sédation, agitation, tachycardie.

Le traitement consiste en : administration de charbon, traitement symptomatique.

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques, ainsi que la clozapine.

+ Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et de la thalidomide.

Autres

+ Topiramate

La pharmacocinétique de la flunarizine n'est pas modifiée par le topiramate. Lors de l'administration de la flunarizine avec 50 mg de topiramate toutes les 12 heures, une augmentation de 16 % de l'exposition systémique à la flunarizine a été observée chez les patients migraineux comparable à une augmentation de 14 % observée chez les patients traités par la flunarizine seule. La pharmacocinétique du topiramate à l'état d'équilibre n'est pas modifiée par la flunarizine.

La flunarizine peut induire des symptômes dépressifs et des symptômes extrapyramidaux et révéler un syndrome parkinsonien, particulièrement chez le sujet âgé. Elle devra donc être utilisée avec précaution chez ces patients.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, en particulier pendant le traitement d'entretien, de sorte que les symptômes extrapyramidaux ou dépressifs soient détectés de façon précoce et ainsi interrompre le traitement.

Le délai d'apparition du syndrome extrapyramidal peut être long (environ 1 an). Ils sont en général non graves mais peuvent persister plusieurs mois après l'arrêt du traitement (délai de régression moyen 3 mois). L'amélioration peut être incomplète et la mise en route d'un traitement antiparkinsonien nécessaire. Dans certains cas, les symptômes peuvent persister malgré le traitement.

Des cas de syndrome dépressif ont été rapportés fréquemment. Ils apparaissent entre 5 et 8 mois après la mise en route du traitement. En général non graves cependant dans certains cas, la prescription d'antidépresseurs et/ou une hospitalisation peut s'avérer nécessaire.

Possibilité d'une prise de poids lors d'un traitement par la flunarizine.

Dans de rares cas, une fatigue d'intensité progressivement croissante a été rapportée au cours du traitement par flunarizine : dans ce cas, le traitement doit être interrompu.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enfants de 12 à 18 ans :

Avant la mise sous traitement chez l'enfant de 12 à 18 ans, il convient de rechercher tout symptôme pouvant évoquer une dépression et de prendre en compte les éventuels traitements associés pouvant induire une dépression. Il convient d'être particulièrement vigilant à la survenue de tout changement d'humeur ou idée ou comportement suicidaire pendant le traitement. Le traitement devra alors être interrompu.

Une prise de poids cliniquement significative a été rapportée lors de l'utilisation de la flunarizine. Le poids doit être contrôlé avant l'instauration du traitement et régulièrement chez l'enfant de 12 à 18 ans.

Les effets sédatifs de la flunarizine doivent faire l'objet d'une surveillance dans la population pédiatrique du fait des conséquences potentielles sur les capacités d'apprentissage.

Du fait des effets potentiels de la flunarizine sur la croissance et la maturation sexuelle chez les adolescents, un suivi de la croissance (taille, poids) et de la maturation sexuelle doit être envisagé. Au cours du traitement par la flunarizine chez l'enfant de 12 à 18 ans, l'apparition de symptômes extrapyramidaux doit entrainer l'arrêt immédiat du traitement.