Résumé des caractéristiques du médicament - THYMOGLOBULINE

Immunosuppression en transplantation : prévention et traitement du rejet de greffe.

Prévention de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë et chronique, en cas de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

Traitement de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë corticorésistante.

Hématologie : Traitement de l'aplasie médullaire.

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est un immunosuppresseur sélectif (agissant sur les lymphocytes T).

Le mécanisme d'action de l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est le suivant :

La déplétion lymphocytaire constitue probablement le principal mécanisme de l'immunosuppression induite par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.

Thymoglobuline reconnaît la plupart des molécules impliquées dans la cascade d'activation des lymphocytes T au cours du rejet de greffe telles que CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR et HLA de classe I.

Les lymphocytes T sont éliminés de la circulation par une lyse dépendant du complément et, plus encore, par un mécanisme d'opsonisation Fc-dépendant mettant en jeu le système des cellules monocyto-phagocytaires.

Outre son effet de déplétion des lymphocytes T, l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains, déclenche d'autres fonctions lymphocytaires en rapport avec son activité immunosuppressive.

In vitro, à une concentration de l'ordre de 0,1 mg/ml, Thymoglobuline active les lymphocytes T et stimule leur prolifération (de la même façon pour les deux sous-populations CD4⁺ et CD8⁺) avec synthèse d'IL-2 et d'IFN-gamma et l'expression de CD25. Cette activité mitogène implique principalement la voie CD2. A des concentrations plus élevées, l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains inhibe les réponses prolifératives lymphocytaires aux autres mitogènes, avec blocage post-transcriptionnel de la synthèse des IFN-gamma et des CD25 mais sans diminution de la sécrétion d'IL-2.

In vitro, Thymoglobuline n'active pas les lymphocytes B.

Le faible risque de développement de lymphomes à cellules B observé chez les patients traités par Thymoglobuline peut être expliqué par les mécanismes suivants :

Absence d'activation des lymphocytes B, ce qui a pour conséquence la non-différenciation des plasmocytes.

Activité anti-proliférative vis-à-vis des lymphocytes B et de certaines lignées de cellules lymphoblastoïdes.

Dans le cadre de l'immunosuppression en transplantation, les patients traités par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains présentent une lymphopénie profonde (définie comme une déplétion supérieure à 50 % par rapport à la valeur initiale), et ce, dès le premier jour qui suit le début du traitement. Cette lymphopénie persiste tout au long du traitement et au-delà. En moyenne, environ 40 % des patients récupèrent plus de 50 % de la numération lymphocytaire initiale à 3 mois.

La surveillance des sous-populations lymphocytaires (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 et CD25) confirme le large éventail des spécificités de Thymoglobuline envers les lymphocytes T. Au cours des deux premières semaines de traitement, le nombre absolu de toutes les sous-populations, à l'exception des lymphocytes B et des monocytes, montre une déplétion très importante (plus de 85 % pour les CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 et CD57).

En début de traitement, les monocytes subissent une déplétion de moindre amplitude. Les lymphocytes B ne sont pratiquement pas affectés. La plupart des sous-populations récupèrent plus de 50 % de leur valeur initiale avant la fin du second mois. La déplétion des lymphocytes CD4 persiste très longtemps et est encore observée à 6 mois, avec pour résultat une inversion du rapport CD4/CD8.

Population pédiatrique

Plusieurs rapports concernant l'utilisation de Thymoglobuline chez les enfants ont été publiés. Ces rapports reflètent une large expérience clinique de ce produit chez les patients pédiatriques et suggèrent que les profils de tolérance et d'efficacité chez les patients pédiatriques ne sont pas fondamentalement différents de ceux observés chez les adultes.

Cependant, il n'y a pas de consensus clair concernant le dosage chez les patients pédiatriques. Comme chez les adultes, la posologie chez les patients pédiatriques dépend de l'indication, du mode d'administration et de l'association avec d'autres agents immunosuppresseurs. Ces éléments doivent être pris en compte par le médecin pour le choix de la dose appropriée chez les patients pédiatriques.

Après une première perfusion de 1,25 mg/kg de Thymoglobuline (chez le transplanté rénal), les taux sériques d'IgG de lapin varient entre 10 et 40 mcg/ml. Les taux sériques diminuent de façon constante jusqu'à la perfusion suivante, avec une demi-vie d'élimination estimée à 2-3 jours.

Les concentrations minimales d'IgG de lapin augmentent progressivement et atteignent 20 à 170 mcg/ml à la fin d'un traitement de 11 jours. Une baisse progressive est ensuite observée à l'arrêt de l'administration de l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains. Toutefois, l'IgG de lapin reste détectable chez 80 % des patients à 2 mois.

Une immunisation significative vis-à-vis des IgG de lapin est observée chez environ 40 % des patients. Dans la plupart des cas, cette immunisation survient au cours des 15 premiers jours après le début du traitement. Les patients présentant une immunisation montrent une diminution plus rapide des concentrations minimales d'IgG de lapin.

Infections aiguës ou chroniques qui contre-indiquent toute immunosuppression complémentaire.

Aucune étude de reproduction n'a été effectuée avec Thymoglobuline . Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Thymoglobuline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

On ignore si l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est excrétée dans le lait maternel. Dans la mesure où d'autres immunoglobulines le sont, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Thymoglobuline.

Un surdosage accidentel peut induire une leucopénie (notamment lymphocytopénie et neutropénie) et une thrombopénie. Ces effets sont réversibles après adaptations posologiques ou arrêt du traitement . Il n'existe pas d'antidote.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil

Risque d'une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Vaccins vivants atténués

Risque d'infection générale due au vaccin, susceptible d'être fatale. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés en raison de la pathologie sous-jacente (aplasie médullaire).

L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est susceptible d'induire la formation d'anticorps réagissant avec d'autres immunoglobulines de lapin.

Thymoglobuline ne semble pas interférer avec les examens biologiques de routine faisant appel aux immunoglobulines. Cependant, Thymoglobuline pourrait interférer avec les immunodosages à base d'anticorps de lapin et avec les tests de compatibilité croisée ou les tests de cytotoxicité des anticorps réactifs au panel.

Thymoglobuline doit toujours être utilisé sous surveillance médicale stricte en milieu hospitalier.

Les patients doivent être surveillés de près pendant la perfusion et pendant un certain temps après la fin de la perfusion et jusqu'à ce que le patient soit stable.

Mises en garde

Maladies hépatiques

La Thymoglobuline doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients atteints de maladies hépatiques car les troubles de la coagulation préexistants pourraient s'aggraver. Une surveillance attentive des plaquettes et des paramètres de la coagulation est recommandée.

Réactions à médiation immunologique

Dans de rares cas, des réactions à médiation immunologique graves ont été signalées avec l'utilisation de Thymoglobuline ; ces réactions consistent en une anaphylaxie ou un syndrome sévère de relargage des cytokines (SRC). De très rares cas d'anaphylaxie d'évolution fatale ont été rapportés . En cas de survenue d'une réaction anaphylactique, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié d'urgence doit être instauré. Toute administration ultérieure de Thymoglobuline à un patient ayant des antécédents d'anaphylaxie à Thymoglobuline ne doit être effectuée qu'après en avoir mûrement pesé les avantages et les risques.

Infection

Thymoglobuline est régulièrement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des infections (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), une réactivation d'infection (en particulier le cytomégalovirus [CMV]) et une septicémie ont été signalées après une administration de Thymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Dans de rares cas, ces infections ont été fatales.

Précautions d'emploi

Générales

L'adaptation de posologie de Thymoglobuline diffère de celle d'autres immunoglobulines anti-thymocytes dans la mesure où la composition et les concentrations en protéines varient en fonction de la source d'immunoglobuline anti-thymocytes utilisée. Par conséquent, les médecins doivent s'assurer que la dose prescrite est en adéquation avec l'immunoglobuline anti-thymocytes administrée.

Le strict respect de la posologie et du débit de perfusion recommandés peut réduire l'incidence et la sévérité des Réactions Associées à la Perfusion (RAP). En outre, une réduction du débit de perfusion peut minimiser considérablement ces effets indésirables. Une prémédication avec des antipyrétiques, des corticostéroïdes et/ou des antihistaminiques peut réduire l'incidence et la sévérité de ces effets indésirables.

Des vitesses de perfusion rapides ont été associées à des cas compatibles avec un SRC. Dans de rares cas, un SRC grave peut être fatal.

Effets hématologiques

Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphocytopénie et neutropénie) ont été identifiées; ces affections sont réversibles après adaptations posologiques. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administré, des réductions posologiques sont suggérées .

Une surveillance de la numération leucocytaire et plaquettaire doit être effectuée pendant et après le traitement par Thymoglobuline.

Infection

Des infections, une réactivation d'infection et une septicémie ont été signalées après une administration de Thymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Une surveillance attentive du patient et une prévention anti-infectieuse appropriée sont recommandées.

Affection maligne

L'utilisation d'immunosuppresseurs, y compris Thymoglobuline, peut augmenter l'incidence de tumeurs malignes, notamment lymphomes ou syndromes lymphoprolifératifs (qui peuvent être d'origine virale). Ces événements ont parfois été d'issue fatale .

Risque de transmission d'agents infectieux

Le procédé de fabrication de ces immunoglobulines de lapin fait intervenir des produits d'origine humaine. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les produits d'origine humaine comprennent une sélection soigneuse de la matière première ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.

Cependant, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et pour le virus non enveloppé VHA.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Il est fortement recommandé, dans le cadre de la traçabilité du produit, d'enregistrer le nom du patient et le numéro de lot du produit à chaque administration de Thymoglobuline.

Considérations particulières pour la perfusion de Thymoglobuline

Comme pour toute perfusion, des réactions sur le point de perfusion sont susceptibles de survenir et peuvent inclure douleurs, gonflements et érythèmes.

Immunisations

La sécurité de l'immunisation avec des vaccins vivants atténués après un traitement par Thymoglobuline n'a pas été étudiée; par conséquent, une immunisation avec des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pour les patients ayant récemment reçu Thymoglobuline .