Résumé des caractéristiques du médicament - TIMABAK

Voie ophtalmique.

Il est recommandé de débuter le traitement par l'instillation dans l'œil malade d'une goutte de TIMABAK 0,25 % 2 fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante, la concentration supérieure sera utilisée à raison d'une goutte de TIMABAK 0,50 %, 2 fois par jour dans l'œil malade. Chez une petite proportion de patients, une goutte 2 fois par jour de timolol 0,10 % en collyre dans l'œil malade peut être suffisante. Si la réponse clinique est insuffisante avec la solution à 0,10 %, la concentration devra être augmentée à raison d'une goutte à 0,25 % deux fois par jour dans l'œil malade. L'ophtalmologiste pourra, s'il le juge nécessaire, associer TIMABAK à un ou plusieurs autres traitements antiglaucomateux (par voie locale et/ou générale). Cependant, l'association de deux collyres bêta-bloquants est déconseillée . Les autres collyres doivent être administrés au moins 15 minutes avant TIMABAK. Toutefois, la normalisation de la tension oculaire par TIMABAK requiert parfois quelques semaines, aussi l'évaluation du traitement doit-elle inclure une mesure de la tension intra-oculaire après une période de traitement d'environ 4 semaines. Dans un certain nombre de cas, l'administration quotidienne d'une seule goutte de TIMABAK peut s'avérer suffisante, en particulier lorsque la pression intraoculaire a été maintenue à des niveaux satisfaisants. Le passage systémique peut être réduit par l'occlusion lacrymonasale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'activité locale. Substitution d'un traitement antérieur Quand TIMABAK doit prendre le relais d'un autre collyre anti-glaucomateux, ce collyre doit être arrêté à la fin d'une journée complète de traitement, et TIMABAK doit être administré le lendemain à la posologie d'une goutte à 0,25 % dans l'œil malade deux fois par jour. En cas d'efficacité insuffisante, passer au TIMABAK 0,50% à raison d'une goutte dans l'œil malade, 2 fois par jour. Si TIMABAK doit être substitué à plusieurs antiglaucomateux associés, les suppressions ne doivent concerner qu'un seul médicament à la fois. En cas de substitution de collyres myotiques par TIMABAK, un examen de la réfraction peut s'avérer nécessaire quand les effets des myotiques ont disparu. La prescription médicale sera accompagnée du contrôle de la pression intra-oculaire, surtout lors de l'instauration du traitement.

Hypertonie intra-oculaire.

Glaucome chronique à angle ouvert.

Sur le plan général : Le timolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques: bêta-bloquant non cardiosélectif, absence de pouvoir agoniste partiel [ou absence d'activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)], effet stabilisant de membrane (anesthésique local ou quinidine-like) non significatif. Sur le plan oculaire : le maléate de timolol en collyre abaisse la tension intra-oculaire, associée ou non à un glaucome; son activité se manifeste environ 20 minutes après instillation, atteint son maximum en 1 à 2 heures et est encore présente au bout de 24 heures; stabilité de l'effet hypotenseur dans le temps: l'effet peut rester constant pendant un an. Une diminution de la sensibilité au maléate de timolol reste cependant possible, notamment après un traitement plus prolongé;

il n'y a pratiquement pas de modification du diamètre pupillaire ou de l'accommodation

Population pédiatrique

Il y a très peu de données disponibles sur l'utilisation de Timolol (0,25%, 0,5% une goutte deux fois par jour) dans la population pédiatrique pour une période de traitement allant jusqu'à 12 semaines. Une petite étude clinique publiée, en double aveugle, randomisée menée sur 105 enfants (n=71 sous Timolol) âgés de 12 jours à 5 ans a montré dans une certaine mesure la preuve que le Timolol est efficace pour un traitement à court terme dans l'indication du glaucome primaire congénital et du glaucome primaire juvénile

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du médicament chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration de timolol 0,50% 2 fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.

Comme les autres médicaments ophtalmiques administrés localement, le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta‑bloquants systémiques. L'incidence d'effets indésirables systémiques après une instillation locale est plus faible qu'en cas d'administration par voie générale.

Les effets indésirables cités incluent les effets observés avec la classe des bêta‑bloquants ophtalmiques.

Affections du système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé, réactions allergiques systémiques incluant angio‑œdème, urticaire, rash localisé et généralisé, prurit, réaction anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Insomnie, dépression, cauchemars, perte de mémoire.

Affections du système nerveux

Syncope, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation des signes et symptômes de myasthénie grave, vertiges, paresthésies et céphalées.

Affections oculaires

Signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple brûlure, picotements, larmoiements, rougeur), blépharite, hyperhémie conjonctivale, conjonctivite, kératite, vision trouble et décollement de la choroïde suite à une chirurgie filtrante , diminution de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, érosion de la cornée, ptosis, diplopie, troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques).

Affections cardiaques

Bradycardie, douleurs thoraciques, palpitations, œdème, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo‑ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Hypotension, phénomène de Raynaud, refroidissement des mains et des pieds, claudication.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchospasme (surtout chez les patients présentant une maladie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Dysgueusie, nausées, dyspepsie, diarrhée, sécheresse buccale, douleurs abdominales, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis, rash.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle, diminution de la libido, impuissance.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie/fatigue. Investigations Anticorps antinucléaires positifs.

Des cas de calcification cornéenne ont été très rarement rapportés lors de l'utilisation de collyres contenant des phosphates chez certains patients présentant une altération significative de la cornée.

Il convient de garder à l'esprit les contre-indications des bêta-bloquants administrés par voie générale, bien que les effets systémiques des bêta-bloquants ne soient observés que de façon exceptionnelle après instillation oculaire: asthme et bronchopneumopathie chronique obstructive, blocs auriculo-ventriculaires du deuxième ou troisième degré non appareillés. insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement, choc cardiogénique, angor de Prinzmetal, maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire), bradycardie (< 45-50 contractions par minute), maladie de Raynaud et troubles circulatoires périphériques, phéochromocytome non traité, hypotension, hypersensibilité à l'un des composants du médicament, association à la floctafénine , association au sultopride . Ce médicament ne doit généralement pas être associé à l'amiodarone, à certains antagonistes du calcium (bépridil, vérapamil, diltiazem) et aux bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque .

Le passage systémique des bêta-bloquants administrés par voie oculaire est moindre que par voie orale mais néanmoins réel.

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie une détresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs , tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait.

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrit pour certains bêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence, l'allaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

Bien que les quantités de bêta-bloquants passant dans la circulation systémique soient faibles après instillation oculaire, le risque de surdosage doit être gardé à l'esprit. Les symptômes et la conduite à tenir sont identiques à ceux d'un surdosage en bêta-bloquant par voie générale.

Aucune donnée spécifique à cette préparation n'est disponible. Les effets secondaires les plus courants observés au cours d'un surdosage avec des bêta-bloquants sont la bradycardie symptomatique, l'hypotension, le bronchospasme et l'insuffisance cardiaque aiguë.

En cas de surdosage, les mesures suivantes doivent être envisagées :

1- Administration de charbon actif, si la préparation a été prise par voie orale. Des études ont montré que le maléate de timolol ne peut être éliminé par hémodialyse.

2- Bradycardie symptomatique : administrer du sulfate d'atropine par voie intraveineuse à raison de 0,25 à 2 mg, de manière à induire un blocage vagal. Si la bradycardie persiste, le chlorhydrate d'isoprénaline par voie intraveineuse, doit être administré avec prudence. Dans les cas réfractaires, l'utilisation d'un simulateur cardiaque doit être envisagée.

3- Hypotension : administrer un sympathomimétique comme la dopamine, la dobutamine ou la noradrénaline. Dans les cas réfractaires, l'administration du chlorhydrate de glucagon s'est révélée utile.

4- Bronchospasme : utiliser le chlorhydrate d'isoprénaline. Un traitement concomitant par aminophylline peut être envisagé.

5- Insuffisance cardiaque aiguë : le traitement conventionnel avec digitaliques, diurétiques et oxygène doit être instauré immédiatement. Dans les cas réfractaires, l'administration d'aminophylline intraveineuse est recommandée. Ceci peut être suivi, au besoin, par l'administration de chlorhydrate de glucagon, qui s'est avéré utile.

6- Bloc cardiaque : utiliser du chlorhydrate d'isoprénaline ou un stimulateur cardiaque.

1°) COLLYRES

Une surveillance ophtalmologique est nécessaire en cas de traitement concomitant par un collyre contenant de l'adrénaline (risque de mydriase).

2°) AUTRES MEDICAMENTS

Bien que les quantités de bêta-bloquants passant dans la circulation systémique soient faibles après instillation oculaire, le risque d'interactions médicamenteuses existe.

Il convient donc de tenir compte des interactions observées avec les bêta-bloquants administrés par voie générale.

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Une telle association doit se faire sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement

+ Bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque

Risque de majoration des effets indésirables des bêta-bloquants, avec notamment risque de bradycardie excessive.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. (L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Anticholinestérasiques: donézépil, galantamine, rivastigmine, néostigmine, pyridostigmine, tacrine, ambénonium

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants du collyre et une augmentation des concentrations plasmatiques du bêta-bloquant ont été rapportées lors de l'association de bêta-bloquants en collyre et de la quinidine, probablement en raison de l'inhibition du métabolisme du bêta-bloquant par la quinidine (décrit pour le timolol).

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Clonidine et autres antihypertenseurs centraux (alphaméthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal de l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

1. Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie.

2. La plupart des bêta-bloquants non cardioséléctifs augmentent l'incidence et la sévérité de l'hypoglycémie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Médicaments donnant des torsades de pointe

Antiarythmiques de la classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénone (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) et autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, vincamine IV, mizolastine, halofantine, sparfloxacine, pentamidine, moxifloxacine…

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

Associations à prendre en compte

+ AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Oculaires

L'association de deux collyres bêta-bloquants est déconseillée .

Dans le cas où TIMABAK est administré pour diminuer la pression intra-oculaire chez les patients ayant un glaucome par fermeture de l'angle, un myotique doit être associé.

En effet, chez ces patients, l'objectif immédiat du traitement est la réouverture de l'angle, ce qui nécessite l'emploi d'un myotique afin d'obtenir une constriction pupillaire, le maléate de timolol n'ayant pas ou peu d'effet sur la pupille.

Des décollements de la choroïde, contemporains d'hypotonie oculaire, ont été rapportés après traitement chirurgical du glaucome, lors de l'administration d'antiglaucomateux diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse (timolol, acétazolamide).

Porteurs de lentilles de contact

Il existe un risque d'intolérance aux lentilles de contact par diminution de la sécrétion lacrymale, liée d'une manière générale aux bêta-bloquants.

Une diminution de la sensibilité au timolol pourrait apparaître après un traitement prolongé. Il convient, dans les traitements au long cours, de vérifier chaque année l'absence d'échappement thérapeutique.

Générales

Il convient de garder à l'esprit les mises en garde et précautions d'emploi des bêta-bloquants administrés par voie générale, bien que les effets systémiques des bêta-bloquants ne soient observés que de façon exceptionnelle après instillation oculaire.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Arrêt du traitement

Ne jamais interrompre brutalement un traitement bêta-bloquant par voie générale, en particulier chez les angineux : l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire sur une à deux semaines.

Bradycardie

Si la fréquence cardiaque s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné l'effet dromotrope négatif des bêta-bloquants, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu'avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sujets âgés, insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Chez ces sujets à risque et quand un collyre bêta-bloquant est administré avec un bêta-bloquant par voie générale, une adaptation posologique est souvent nécessaire.

Sujets diabétiques

Prévenir les malades et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquant, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation des phénomènes réflexes sympathiques. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives per-opératoires. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures est considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu :

chez les malades atteints d'insuffisance coronaire, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants;

en cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins.

L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

La majoration du risque anaphylactique liée à la prise de bêta-bloquants, devra être prise en considération.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont capables d'en masquer certains signes, en particulier cardiovasculaires.