Résumé des caractéristiques du médicament - TOTELLE

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Estradiol

Le principe actif, 17 b-estradiol, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausés et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Trimégestone

La trimégestone est un progestatif du groupe des norprégnanes, qui présente, in vitro, une affinité 6 fois supérieure à celle de la progestérone naturellepour son récepteur. In vivo, la trimégestonene possède aucune activité androgénique, estrogénique, minéralocorticoïde, glucocorticoïde ou antiglucocorticoïde.

Les estrogènes favorisant la croissance de l'endomètre, augmentent le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre lorsqu'ils sont utilisés seuls. L’ajout d'un progestatif réduit, sans toutefois l’éliminer, le risque d’hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes chez les femmes non hystérectomisées.

D’après les études cliniques réalisées avec TOTELLE1 mg/0,250 mg :

Une diminution des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement ; Des saignements de privation surviennent chez 64% à 74% des femmes avec une durée moyenne de 4 à 5 jours. Ils commencent généralement au cours de la semaine suivant le dernier comprimé de progestatif. Des saignements intercurrents et/ou des spottings surviennent chez 5% à 8% des patientes au cours des 3 premiers mois de traitement et chez 7% à 9% du dixième au douzième mois de traitement. Une aménorrhée survient chez 15% à 20% des patientes la première année de traitement.

Estradiol

Après l’administration orale de 1 mg d’estradiol sous forme micronisée, il se produit une absorption gastro-intestinale rapide. La nourriture augmente modérément l’absorption de l’estradiol. L’estradiol subit un important effet de premier passage hépatique et intestinal, et atteint des pics plasmatiques de 14 à 72 pg/ml environ 4 à 8 heures après l'administration d'une dose unique. Les estrogènes sont principalement excrétés dans l’urine sous une forme inactive. Ils sont également excrétés dans la bile où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique).

Après administration répétée de 1 mg d’estradiol, la concentration plasmatique moyenne est approximativement de 50 pg/ml et la concentration plasmatique minimale est de 20pg/ml. La pharmacocinétique de l’estradiol n'est pas modifiée en cas d’administration simultanée de trimégestone. L’estradiol est fortement lié aux protéines plasmatiques (98%), principalement à l’albumine. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement au niveau du foie et de l’intestin mais également dans les organes cibles, conduisant à la formation de métabolites peu ou pas actifs, comme l’estrone, les cathécholestrogènes et plusieurs sulfates et glucuronides d’estrogènes.

Trimégestone

Après l’administration à jeun d'unedose orale unique de 0,125 mg chez la femme ménopausée, la trimégestone est rapidement et complètement absorbée avec des pics plasmatiques de 2 à 5 ng/ml atteints en 30 minutes. La nourriture diminue le taux d’absorption de la timégestone et réduit la Cmax d’environ 50 % mais n’affecte pas son absorption totale. La biodisponibilité absolue est d’environ 100 %. La demi-vie d’élimination est d'environ 17 heures (de 7 à 37 heures). La pharmacocinétique de la trimégestone est dose-dépendante pour des doses de 0,0625 à 1 mg.

Après administration répétée de 0,125 mg par jour, l’état d’équilibre est atteint à la troisième administration avec des concentrations moyennes d’environ 0,5 ng/ml et des concentrations minimales de 0,2ng/ml. Le profil pharmacocinétique de la trimégestone après administration répétée peut être établi d’après les données cinétiques issues d'uneadministration unique.

La trimégestone et son métabolite principal, le sulfate de trimégestone, sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (98%). La liaison est constante et insaturable dans l’intervalle des concentrations atteintes après administration des doses utilisées dans les études cliniques. Le volume de distribution à l’équilibre après administration intraveineuse est de 1,8 l/kg.

La trimégestone est fortement métabolisée. La voie métabolique principale est la sulfoconjugaison; les données in vitro indiquent que l’oxydation par l’iso-enzyme CYP3A4 est une voie métabolique mineure. Le sulfate de trimégestone présente des concentrations plasmatiques dix fois supérieures à celles de la trimégestoneet une demi-vie d’élimination (30 h) plus longue, mais une affinité pour le récepteur de la progestérone dix fois moindre. Au niveau plasmatique, le sulfate de trimégestone est la principale composante de l’AUC (aire sous la courbe) après administration d’une dose unique par voie orale (approximativement 55 %). La forme inchangée de la trimégestone constitue environ 8 % de l’AUC, les glucuronides et les métabolites 1- et 6-hydroxylés de la trimégestone environ 5 % de l’AUC. Après administration orale de trimégestone radiomarquée, 38 % de la dose est excrété dans les urines et 54 % dans les selles. Aucune forme inchangée de trimégestone n’est retrouvée dans les urines.

Aucune différence des paramètres cinétiques de l’estradiol, de la trimégestone et du sulfate de trimégestone n’a été observée entre les femmes âgées (> 65 ans) et les femmes ménopausées plus jeunes.

Chez les femmes atteintes d’une insuffisance rénale faibleà modérée (clairance de la créatinine >30ml/min/1,73 m²), aucun effet sur les concentrations plasmatiques de l’estradiol, de la trimégestone et du sulfate de trimégestone n’a été observé. Chez les femmes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min/1,73 m²), les données disponibles, bien que rares, indiquent une augmentation des concentrations plasmatiques d’estradiol et de sulfate de trimégestone.

Aucune étude cinétique n’a été conduite chez les femmes présentant une affection hépatique.

).

Oubli d'un comprimé

En cas d’oubli d’un comprimé, celui-ci doit être pris dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de la prise. Au-delà de 12 heures, il devra être jeté et le traitement sera poursuivi normalement en prenant le comprimé prévu le lendemain. En cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés, le risque de saignement ou de spotting est augmenté.

TOTELLE n’a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par TOTELLE impose l’arrêt immédiat du traitement. Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la trimégestone n’est disponible. Des études conduites chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction . Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foeto-toxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux associations d'estrogènes et de progestatifs.

TOTELLE n'a pas d'indication au cours de l’allaitement.

Aucun effet indésirable grave n’a été observé à la suite de la prise de doses élevées de contraceptifs oraux estro-progestatifs par de jeunes enfants.

Le surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez les femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté en cas d'association à des médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent majorer le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil de saignement utérin.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux et d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet, en tenant compte des antécédents, des contre-indications et des précautions d'emploi. Des examens cliniques réguliers seront effectués pendant toute la durée du traitement à une fréquence adaptée à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement et qui devront être signalées au médecin traitant. Les examens, incluant une mammographie, doivent être réalisés selon les recommandations en vigueur adaptées au cas individuel.

Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué régulièrement chez les femmes traitées par THS.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est apparue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente doit être étroitement surveillée. Les affections suivantes, peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par TOTELLE, en particulier :

Léiomyome (fibrome utérin), endométriose ; Antécédent ou présence de facteurs de risques thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ; Facteur de risque de tumeur estrogéno-dépendante (hérédité du 1^er degré pour le cancer du sein) ; Hypertension artérielle ; Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ; Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ; Lithiase biliaire ; Migraines ou céphalées sévères ; Lupus érythémateux disséminé ; Antécédent d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous) ; Epilepsie ; Asthme ; Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement devra être interrompu en cas d’apparition d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

Ictère ou altération de la fonction hépatique ; Augmentation significative de la pression artérielle ; Apparition récente de céphalées à type de migraine ; Grossesse.

Tolérance endométriale

Le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente lors de l’administration prolongée d’estrogènes seuls. Chez les femmes non hystérectomisées, pour diminuer ce risque mais sans toutefois l’éliminer, il est donc indispensable d’associer un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle.

Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers après plusieurs mois de traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls ou par des associations d’estrogènes et de progestatifs . Le risque s’accroît avec la durée du traitement et semble revenir à la normale de manière progressive au cours des 5 années qui suivent l’arrêt du traitement.

Chez les femmes utilisant une association d’estrogènes et de progestatifs, ce risque est identique voir supérieur à celui retrouvé chez les femmes utilisant des estrogènes seuls.

Dans les études épidémiologiques, parmi les femmes ayant un cancer du sein, celles ayant reçu un THS avaient moins de métastases et des tumeurs de caractéristiques moins agressives que les femmes n'ayant pas reçu de THS. Cette augmentation du risque a été le plus souvent observée chez des femmes minces ou ayant un poids normal. Chez les femmes obèses, bien que le risque de cancer du sein soit élevé, la prise du THS n’augmente pas davantage ce risque.

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude contrôlée, randomisée ainsi que des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Parmi les non utilisatrices, le nombre d’accidents thrombo-emboliques veineux observés sur une période de 5 ans est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Parmi les femmes sous THS depuis 5 ans le nombre de cas supplémentaires sera estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation: 4) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation: 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. la survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la 1^ère année de traitement.

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux. Les antécédents personnels ou familiaux d’accidents thrombo-emboliques ou d’avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d’éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée jusqu’à ce qu’une évaluation précise des facteurs de thrombophilies soit réalisée ou qu’un traitement anti-coagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anti-coagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être réévalué avec précaution.

Le risque d’accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d’intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.

En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée au moins 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant un accident thrombo-embolique tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé au patient de consulter immédiatement son médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire avec une association continue d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone (MPA). De grandes études cliniques ont montré une probable augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire la première année de traitement et aucun bénéfice par la suite. Le bénéfice sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires des autres THS n’ayant fait l’objet d’aucune étude randomisée contrôlée, n’est pas connu.

Accidents vasculaires cérébraux

Une grande étude clinique randomisée (étude WHI) a mis en évidence, en critère secondaire, une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral chez des femmes en bonne santé traitées avec une association continue d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone. Parmi les non utilisatrices de THS, le nombre de cas d’accident vasculaire cérébral sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Parmi les femmes recevant une association d’estrogènes conjugués et d’acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires d’accident vasculaire cérébral sur cette période est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L’effet des autres spécialités indiquées dans le THS sur le risque d’accident vasculaire cérébral est inconnu.

Cancer des ovaires

Certaines études épidémiologiques ont montré que l’utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d’estrogènes seuls chez les femmes hystérectomisées est associée à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire. Il n’est pas démontré que l’utilisation à long terme d’un THS associant un estrogène et un progestatif confère un risque différent de celui des estrogènes utilisés seuls.

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent également être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de TOTELLE.

Les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées lors de la prise d'un traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés lors de la prise d'estrogènes.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoïd binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

Les autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).