Résumé des caractéristiques du médicament - DELIDOSE

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Le principe actif de DELIDOSE, 17 b-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction important du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Données d'études cliniques

Les propriétés pharmacodynamiques de DELIDOSE sont similaires à celles des estrogènes utilisés par voie orale, la principale différence étant le profil pharmacocinétique.

L'efficacité clinique de DELIDOSE dans le traitement des symptômes liés à la ménopause est comparable à celle des estrogènes utilisés par voie orale.

Traitement des symptômes de déficit en estrogène et saignements

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

DELIDOSE est un gel d'estradiol hydroalcoolique.

Après application cutanée, l'alcool s'évapore rapidement et l'estradiol est absorbé dans la circulation sanguine à travers la peau.

L'application de DELIDOSE sur une surface de 200-400 cm² (1 à 2 fois la surface de la main) ne modifie pas la quantité d'estradiol absorbé. Cependant, une diminution de l'absorption a été observée si DELIDOSE est appliqué sur une plus grande surface. Il est à noter que l'estradiol est en partie stocké dans le tissu sous-cutané d'où il est progressivement libéré dans la circulation sanguine.

L'administration par voie cutanée évite l'effet de premier passage hépatique. Ainsi, avec DELIDOSE, les fluctuations des concentrations plasmatiques d'estrogènes sont moins importantes qu'avec les estrogènes administrés par voie orale.

Des doses de 0,5 mg, 1 mg et 1,5 mg d'estradiol (0,5, 1 et 1,5 g de DELIDOSE) entraînent respectivement des concentrations maximales plasmatiques (C_max) moyennes d'environ 143, 247 et 582 pmol/l. Les concentrations moyennes plasmatiques (C_moyenne) correspondantes sont de 75, 124 et 210 pmol/l, et les concentrations minimales plasmatiques (C_min) moyennes de 92, 101 et 152 pmol/l, respectivement.

Au cours du traitement par DELIDOSE, le rapport estradiol/estrone se situe entre 0,4 et 0,7 alors que pour un traitement par voie orale ce rapport peut être inférieur à 0,2.

A l'état d'équilibre, avec DELIDOSE, l'imprégnation estrogénique moyenne est de 82 % de celle d'une dose orale équivalente de valérate d'estradiol.

Le métabolisme et l'excrétion sont identiques à ceux des estrogènes naturels.

Durant les quelques premiers mois de traitement, des saignements occasionnels, des spottings et une sensibilité ou un gonflement des seins peuvent survenir. Ces effets sont habituellement temporaires et disparaissent à la poursuite du traitement.

Des effets indésirables rapportés, notamment lors des trois études cliniques de phase III (n = 611 femmes exposées), ont été inclus dans le tableau ci-dessous lorsqu'ils ont été considérés comme, au moins, potentiellement liés aux traitements de 50 µg/jour ou 100 µg/jour d'estradiol, respectivement suite à une application cutanée.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables survenus lors d'études cliniques et ceux rapportés après la mise sur le marché. D'une manière générale, ces effets indésirables sont attendus chez 76 % des patientes. Les effets indésirables survenus chez plus de 10 % des patientes au cours des études cliniques, concernent des réactions au site d'application et des douleurs mammaires.

Les effets indésirables conformément à la classe de systèmes d'organes, associés à un traitement transdermique par estradiol, figurent ci-dessous :

¹ Il s'agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n'est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares.

Autres effets indésirables ayant été rapportés suite à la prise d'un traitement estro-progestatif :

Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes et malignes, par exemple cancer de l'endomètre.

Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

Affections biliaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.

Risque de cancer du sein

Chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif depuis plus de 5 ans, une augmentation du risque d'être diagnostiquée d'un cancer du sein multiplié par 2 a été rapportée.

Chez les femmes prenant un traitement par estrogènes seuls, une augmentation du risque est nettement moins importante que chez celles traitées par un traitement combiné estro-progestatif.

Le niveau du risque dépend de la durée d'utilisation du THS .

Les résultats d'une large étude randomisée versus placebo (étude WHI) ainsi que d'une large étude épidémiologique (MWS) sont présentés dans les tableaux ci-dessous :

Million Women Study – Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

2* basés sur les taux d'incidence dans les pays développés.

Etudes américaines WHI – Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de prise

3* étude WHI chez les femmes hystérectomisées et n'ayant pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

‡Quand l'analyse était restreinte aux femmes n'ayant pas utilisé de THS antérieurement à l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque apparent durant les 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque a augmenté par rapport aux non utilisatrices.

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes non hystérectomisées et n'utilisant pas de THS.

Dans les études épidémiologiques, selon la durée de l'utilisation et la dose du traitement par estrogènes seuls, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 nouveaux cas diagnostiqués sur 1000 femmes dont l'âge est compris entre 50 et 65 ans.

L'association d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. Dans l'étude Million Women Study (MWS), l'utilisation d'un THS combine pendant 5 ans (séquentiel ou continu) n'augmente pas le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1.0 (0.8 – 1.2)).

Cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué .

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Risque d'accident thrombo-embolique veineux

Un THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 du risque relatif de développer un accident thrombo-embolique veineux, par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

Les résultats des études WHI sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Etudes WHI – Risque additionnel d'accident thrombo-embolique veineux après une utilisation de plus de 5 ans

4*étude chez la femme hystérectomisée

Risque de maladie coronarienne

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

L'utilisation d'un traitement par estrogènes seuls et combiné (estro-progestatif) est associée à une augmentation de 1,5 du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté durant l'utilisation d'un THS.

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d'accidents vasculaires cérébraux*⁵ après plus de 5 ans de prise

5*Aucune différence n'a été établie entre l'accident ischémique et hémorragique.

cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;

hémorragie génitale non diagnostiquée ;

hyperplasie endométriale non traitée ;

antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;

affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients ;

porphyrie.

Grossesse

DELIDOSE n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DELIDOSE impose l'arrêt immédiat du traitement.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

En général, les estrogènes sont très bien tolérés, même à fortes doses. Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, des nausées, une anxiété, une irritabilité. Ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement ou lorsque la dose est diminuée.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des THS par estrogènes (progestatifs) administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

L'expérience en termes de risques associés à l'utilisation de THS dans le cas de ménopause prématurée est limitée. En raison du niveau faible du risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque pour ces femmes doit cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions particulières d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant . Les examens, incluant les outils d'imagerie médicale comme la mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DELIDOSE , en particulier :

léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

hypertension artérielle ;

troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

lithiase biliaire ;

migraines ou céphalées sévères ;

lupus érythémateux disséminé ;

antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

épilepsie ;

asthme ;

otospongiose ;

angio-œdème héréditaire.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

ictère ou altération de la fonction hépatique ;

augmentation significative de la pression artérielle ;

céphalée de type migraine inhabituelle ;

grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. L'augmentation rapportée du risque de cancer de l'endomètre parmi les femmes prenant des estrogènes seuls est de 2 à 12 fois plus important comparé aux non-utilisatrices. Cela dépend de la durée du traitement et de la dose d'estrogènes administrée . Le risque reste élevé au moins 10 ans après l'arrêt du traitement.

L'adjonction d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou une association estro-progestative continue, chez les femmes non hystérectomisées, diminue cette augmentation du risque associée à l'administration d'estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

Il existe un risque accru de développer un cancer du sein chez les femmes prenant un estrogène combiné à un progestatif et, potentiellement, chez celles prenant un THS avec estrogènes seuls, cela dépend de la durée de prise du THS.

Traitement combiné estrogène/progestatif :

L'étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives. Ce risque est devenu apparent après environ 3 ans de traitement .

Traitement par estrogènes seuls :

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées sous estrogènes seuls. D'autres études ont montré que le risque de développer un cancer du sein est plus faible que celui encouru par les femmes utilisant des associations estro-progestatives .

Ce risque apparaît dès les premières années du traitement mais revient à la normale en quelques années (5 au plus) après l'arrêt du traitement.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité des seins à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité des images au niveau de la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés .

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque relatif (accru de 1,3 à 3 fois) d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement

Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée .

Les facteurs de risques reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : l'utilisation d'estrogènes, l'âge, une intervention chirurgicale importante, une immobilisation prolongée, l'obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), la grossesse/l'accouchement, un lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Les patientes sans antécédent de thromboses veineuses récidivantes ou ne présentant pas de maladie thrombotique mais ayant un lien de parenté du premier degré avec une personne ayant souffert de ces pathologies dans sa jeunesse devront être soigneusement examinées (en tenant compte des limites des examens possibles dans ce cas, puisque seulement une faible proportion des facteurs thrombophiliques sont identifiés par ces méthodes). Si un facteur thrombophilique est identifié et confirme l'hypothèse de thrombose au sein d'une même famille ou si ce facteur est sévère (exemple : carence en antithrombine, carence en protéine S ou en protéine C ou combinaison de ces facteurs), le THS est contre-indiqué.

Chez les patientes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par THS devra être soigneusement évalué.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique contre l'infarctus du myocarde chez les femmes souffrant ou non d'une maladie coronarienne, ayant reçu un traitement hormonal substitutif combiné estro-progestatif ou un traitement par estrogènes seuls.

Traitement combiné estro-progestatif :

Au cours du traitement hormonal substitutif combiné, le risque relatif d'apparition d'une maladie coronarienne augmente légèrement.

A la base, le risque absolu (base de référence) d'apparition d'une maladie coronarienne dépend fortement de l'âge. Ainsi le nombre de nouveaux cas de maladies coronariennes, dûs à l'utilisation d'un estrogène et d'un progestatif combinés, est très bas chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais ce chiffre augmente avec l'âge.

Traitement par estrogènes seuls

Chez la femme hystérectomisée utilisant un traitement par estrogènes seuls, les données des études randomisées contrôlées ne montrent pas d'augmentation du risque d'apparition de maladie coronarienne.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estro-progestatif et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque (de 1,5) de développer un accident vasculaire cérébral.

Le risque relatif n'est pas modifié en fonction de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause.

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de DELIDOSE.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif par estrogènes ou le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes augmentent les taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) et ceci conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

La prise d'un THS n'entraîne pas d'amélioration des fonctions cognitives. Il a été mis en évidence une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

Ce médicament contient du propylène glycol et peut donc entraîner un eczéma de contact.