Инструкция по применению - Дивигель

заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена; лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

Эстрогенный препарат для наружного применения. Активный ингредиент - синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу (образующемуся в организме женщин начиная с первой менструации вплоть до менопаузы), вырабатываемому яичниками. В клетках органов, на которые направлено действие гормонов, эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами (обнаружены в различных органах - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе); комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцирующими синтез и-РНК, протеинов и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, трансферрин, протеин, связывающий половые гомоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, индуцирует синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В высоких дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы КОМТ.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (приливы крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Всасывание и распределение

Препарат Дивигель представляет собой гель для наружного применения на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.

Трансдермальное введение 0.5, 1.0 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1.0 и 1.5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней C_max в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л соответственно. Средние концентрации (C_average) на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно. Средние C_min составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до <0.2.

Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов. Не кумулирует.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы, в частности, в трех клинических исследованиях III фазы. Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в клинических исследованиях (только те случаи, которые имели возможную связь с трансдермальным применением эстрадиола в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки), а также нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в постмаркетинговый период. В целом можно ожидать, что нежелательные лекарственные реакции могут иметь место у 76% пациентов. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); частота неизвестна (отмечены в постмаркетинговый период).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна - миома матки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения питания и обмена веществ: часто - отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение аппетита, гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность, сонливость; нечасто - тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория¹, возбуждение¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - мигрень, парестезии, тремор¹.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения¹, синдром сухого глаза¹; редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - повышение АД¹, поверхностный флебит¹, пурпура¹; редко - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии); частота неизвестна - церебральные ишемические расстройства.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка¹, ринит¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечасто - запор, диспепсия¹, диарея¹, нарушения со стороны прямой кишки¹; частота неизвестна - боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей¹, кожные узелки¹, гирсутизм¹; редко - сыпь; частота неизвестна - контактный дерматит, экзема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - патология суставов, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи¹, цистит¹, изменение цвета мочи¹, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или "мажущие" кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения¹; редко - дисменорея, состояние напоминающее предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечасто - утомляемость, астения¹, лихорадка¹, гриппоподобный синдром¹, недомогание¹.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения от нормы результатов лабораторных анализов¹.

¹ Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи.

Риск развития рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников . Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

— рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);

— диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли яичников, матки, эндометрия;

— доброкачественные и злокачественные новообразования половых органов (рак шейки и тела матки, миома матки, рак вульвы, рак яичников) у женщин в возрасте до 60 лет;

— доброкачественные новообразования молочной железы у женщин в возрасте до 60 лет;

— вагинальные кровотечения неясной этиологии и склонность к маточным кровотечениям;

— гиперплазия эндометрия;

— опухоли гипофиза;

— диффузные заболевания соединительной ткани;

— воспалительные заболевания женских половых органов (сальпингоофорит, эндометрит);

— гиперэстрогенная стадия климактерического периода;

— спонтанные тромбоэмболические заболевания вен (в т.ч. в анамнезе);

— тромбоз глубоких вен, легочная эмболия (в т.ч.в анамнезе);

— тромбофлебит и острый тромбофлебит (в т.ч. в анамнезе);

— врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);

— опухоли печени (гемангиома, рак печени);

— нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт, геморрагический инсульт);

— сахарный диабет, ретинопатия, ангиопатия;

— серповидно-клеточная анемия;

— нарушения жирового обмена;

— холестатическая желтуха или сильный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема стероидных препаратов);

— отосклероз (в т.ч. его обострение во время беременности);

— повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или другим компонентам препарата.

С осторожностью: бронхиальная астма, мигрень, эпилепсия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ИБС, печеночная и/или почечная недостаточность, отечный синдром, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, порфирия. Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область гениталий, а также на раздраженные участки кожи.

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

Показания к применению препарата Дивигель у детей отсутствуют.

С осторожностью назначают при почечной недостаточности.

Противопоказан при доброкачественных или злокачественных опухолях печени в настоящее время или в анамнезе; остром заболевании печени или наличии заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме.

С осторожностью назначают при заболеваниях печени (в т.ч. аденоме печени) при нормальных показателях функциональных проб печени.

Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.

Лечение: симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи. Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств; ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов; снижает толерантность к глюкозе (коррекция дозы гипогликемических препаратов).

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), опиоидными анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими траву зверобоя продырявленного (трава святого Джона).

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном применении фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ампициллин, рифампицин, рифабутин) и противовирусных препаратов (невирапин, эфавиренз), что связано с изменениями микрофлоры кишечника.

Действие эстрадиола повышается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов щитовидной железы.

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при применении препарата (включая органы малого таза и грудные железы).

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и набор методов, входящих в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и с учетом индивидуальных клинических особенностей в каждом отдельном случае.

Во время проведения ЗГТ следует тщательно оценить все преимущества и риск терапии.

Пациентка должна находиться под постоянным контролем врача в случае любого из следующих заболеваний или состояний, которые наблюдались ранее и/или обострялись при беременности или предшествующей гормональной терапии: лейомиома (фибромиома матки), эндометриоз; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или факторы риска их возникновения; факторы риска эстрогенозависимых опухолей (1-я степень наследственности рака молочной железы); артериальная гипертензия; нарушения функции печени (аденома); сахарный диабет с поражениями сосудов или без них; холелитиаз; мигрень и/или (сильная) головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз. Следует иметь в виду, что на фоне лечения Дивигелем в редких случаях возможны рецидив или обострение перечисленных заболеваний.

Терапию следует немедленно прекратить в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функций печени; выраженное повышение АД; новые приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

При приеме эстрогенов в течение длительного времени повышается риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неоперированной маткой с прогестеронами как минимум 12 дней в течение цикла лечения.

В случае возникновения прорывных кровотечений и/или скудных кровянистых выделений после нескольких месяцев приема Дивигеля следует провести исследования для выявления причин их возникновения. Исследования могут включать биопсию эндометрия (для исключения малигнизации эндометрия).

Женщинам с удаленной маткой по причине эндометриоза (особенно в случаях остаточного эндометриоза) рекомендуется добавление прогестерона к эстрогенозависимой терапии, вследствие премалигнантной или малигнантной трансформации очагов эндометриоза при эстрогенной стимуляции.

При длительном применении ЗГТ повышается риск развития рака молочной железы. По данным эпидемиологических исследований среди женщин в возрасте от 50 до 70 лет в 45 случаях из 1000 диагностируется рак молочной железы. Установлено, что среди женщин, принимающих или недавно принимавших ЗГТ, суммарное количество дополнительных случаев рака молочной железы в соответствующий период составляет 1-3 (в среднем - 2) дополнительных случая на 1000 человек, получающих ЗГТ в течение 5 лет; 3-9 (в среднем - 6) случаев на 1000 человек, получающих ЗГТ в течение 10 лет и 5-20 (в среднем - 12) случаев на 1000 женщин, получающих ЗГТ в течение 15 лет. Повышение такого риска обнаружено в основном у женщин худощавого или нормального телосложения. У женщин полного телосложения (высокая предрасположенность к раку молочной железы) ЗГТ не повышает дополнительно риск развития рака молочной железы.

Дополнительный риск развития рака молочных желез появляется с увеличением длительности приема ЗГТ и возвращается к исходному приблизительно в течение 5 лет после прекращения лечения.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ вызывает сходный или более высокий риск по сравнению с эстрогенной терапией.

У женщин, получавших ЗГТ, риск развития тромбоэмболических заболеваний вен (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и легочных вен), повышен в 2-3 раза по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ. Вероятность более высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска тромбоэмболических осложнений: индивидуальный или семейный анамнез, выраженное ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²), системная красная волчанка.

Пациенткам с указаниями в анамнезе на тромбоэмболии или недавние спонтанные выкидыши необходимо провести дополнительные исследования с целью исключения предрасположенности к тромбофлебиту. Применение ЗГТ в этом случае должно быть начато после полной оценки факторов риска развития тромбофлебита и начала антикоагулянтной терапии. Риск повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности. При развитии тромбоэмболических симптомов (внезапные боли в грудной клетке, диспноэ) может потребоваться отмена ЗГТ.

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациенты с нарушениями функции почек должны находиться под постоянным контролем врача вследствие повышения уровня эстрадиола и его метаболитов в крови.

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Больным сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

Прием эстрогенов повышает риск возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни.

В редких случаях резкого повышения уровня триглицеридов в крови на фоне приема эстрогенов возможно развитие панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина, увеличивая уровень общего количества циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Следует избегать попадания геля на молочные железы и слизистые оболочки вульвы и влагалища.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Терапия Дивигелем не оказывает влияния на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.