Résumé des caractéristiques du médicament - Divigel

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

Estradiol

Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des manifestations de déficit en estrogènes et types de saignement:

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'estradiol chez la femme sont bien connues et dépendent, dans une large mesure, de la libération de l'estradiol dans la circulation systémique. Les effets cliniques d'Divigel 2 mg, système de diffusion vaginal sont donc régis par les caractéristiques de libération de l'anneau, système de diffusion vaginal.

Absorption

Après un bref pic initial, la libération d'estradiol à partir d'Divigel 2 mg, système de diffusion vaginal est constante (7,5 mcg/24 h) pendant au moins 90 jours, conformément à la loi de diffusion de Fick. À la suite de la libération initiale, les taux plasmatiques du pic d'estradiol atteignent environ 55 pg/mL (C_max) en 3 heures (T_max) lorsque la patiente applique le premier anneau sur un vagin atrophique, non traité précédemment. Ce pic initial se dissipe rapidement et les concentrations plasmatiques d'estradiol reviennent aux niveaux post-ménopausiques (définis comme <20 pg/mL) en 4 heures, pour atteindre un niveau constant d'environ 10 pg/mL ou moins en 2 à 3 jours. Ce niveau est maintenu pendant la durée de la période de traitement de 90 jours et il est inférieur aux taux sériques d'estradiol généralement observés lors de l'utilisation d'un traitement estrogénique transdermique (environ 40 à 70 pg/mL). Aucune donnée n'est disponible sur la biodisponibilité absolue de l'estradiol d'Divigel 2 mg, système de diffusion vaginal.

Distribution

La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes non liés circulants sont connus pour moduler la réponse pharmacologique. Les estrogènes circulent dans le sang sous forme liée à la SHBG (sex-hormone binding globulin/hormone sexuelle liée à la globuline) et à l'albumine. Un équilibre dynamique existe entre les formes conjuguées et non conjuguées d'estradiol et d'estrone, avec une interconversion rapide.

Biotransformation

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Ses principaux métabolites sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués. La demi-vie plasmatique de l'estradiol est comprise entre 1 et 2 heures. La clairance plasmatique métabolique varie entre 450 et 625 mL/min/m². Les métabolites sont essentiellement excrétés via les reins sous forme de glucuronides et de sulfates. Les estrogènes subissent également une circulation entérohépatique. La diffusion vaginale des estrogènes évite le métabolisme de premier passage et l'absorption systémique est limitée.

Élimination

L'excrétion urinaire de l'estradiol total dans les urines de 24 heures, 4 et 12 semaines après l'application de l'anneau vaginal d'estradiol dans une étude de Phase 1, était respectivement de 7,23 ± 4,82 nmoles et 8,20 ± 5,45 nmoles.

Linéarité/non-linéarité

L'estradiol suit une cinétique linéaire apparente pour les concentrations systémiques allant jusqu'à 550 pmoles/L après l'administration d'un anneau vaginal contenant des doses de 2 à 400 mg.

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques

Plus de 673 patientes ont été traitées par Divigel lors des essais cliniques. Parmi-elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines.

Les effets secondaires liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, œdème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un très faible taux (proches du groupe placebo) avec Divigel. Si ces effets indésirables se produisent, c'est la plupart du temps seulement en début de traitement. Les effets secondaires observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par Divigel par rapport au placebo et probablement imputables au traitement, sont présentés ci-dessous.

Expérience post-marketing

En plus des événements précédemment mentionnés, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par VAGIFEM 25 mcg, et sont considérés comme probablement imputables au traitement. La fréquence de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-année).

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l'endomètre.

Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction / choc anaphylactique).

Affections du métabolisme et de la nutrition : rétention hydrique.

Affections psychiatriques : insomnie.

Affections du système nerveux : aggravation d'une migraine.

Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde.

Affections gastro-intestinales : diarrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, rash érythémateux, rash prurigineux, prurit génital.

Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : inefficacité du médicament.

Investigations : prise de poids, augmentation du taux d'estrogènes dans le sang.

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estrogénique. L'estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s'applique aux traitements locaux :

Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive.

Accident vasculaire cérébral.

Maladie de la vésicule biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

Augmentation de la taille des fibromes utérins.

Epilepsie.

Troubles de la libido.

Aggravation de l'asthme.

Probable démence après 65 ans .

Risque de cancer du sein

Les estimations de risque sont basées sur l'exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement .

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après.

Etude Million Women Study – Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement.

# Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement.

Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

*Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

# Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer ovarien

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

L'administration prolongée d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THS estroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude Million Women Study, 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans.

Risque d'accident thromboembolique veineux

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS . Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI – Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

* Etude chez des femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans .

Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique

Les estimations de risque sont basées sur une exposition systémique et on ne sait pas si elles s'appliquent aux traitements locaux.

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge .

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement

* il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;

hémorragie génitale non diagnostiquée ;

hyperplasie endométriale non traitée ;

antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;

affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients ;

porphyrie.

Grossesse

Divigel 1 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par Divigel 1 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

Divigel 1 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Les études de toxicité aiguë n'ont pas indiqué de risque d'effets indésirables aigus en cas de prise multiple accidentelle de la dose thérapeutique quotidienne.

Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation peuvent se produire chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidote particulier et le traitement doit être symptomatique. Le ou les dispositif(s) doivent être retirés.

Les effets d'un surdosage sont habituellement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, somnolence, sensation vertigineuse. Ces symptômes disparaissent au retrait du dispositif

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire les enzymes du métabolisme, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus pour être de puissants inhibiteurs, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) peuvent induire le métabolisme des estrogènes.

L'administration transdermique évite l'effet de premier passage hépatique : par conséquent, les estrogènes administrés par cette voie peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones administrées par voie orale.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à des modifications du profil des saignements utérins.