Résumé des caractéristiques du médicament - TROSPIPHARM

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale (par exemple hyperréflexie idiopatique ou neurologique du détrusor).

Le chlorure de trospium est un dérivé quaternaire du notropan, et appartient donc à la classe des parasympatholitiques ou anticholinergiques. En effet, il agit par compétition avec l'acétylcholine, le transmetteur endogène de l'organisme, en occupant les sites de liaison parasympathiques postsynaptiques proportionnellement à ses concentrations.

Le chlorure de trospium possède une affinité élevée pour les récepteurs muscariniques des sous-types M1-, M2- et M3-, tandis que son affinité pour les récepteurs nicotiniques est négligeable.

En conséquence, l'activité anticholinergique du chlorure de trospium se traduit par une relaxation des tissus de la musculature lisse et des fonctions organiques faisant intervenir les récepteurs muscariniques. Les études précliniques et cliniques ont montré que le chlorure de trospium diminuait la contractilité de la musculature lisse des voies gastro-intestinales et génito-urinaires.

Par ailleurs, le chlorure de trospium peut inhiber la sécrétion de mucus bronchique, de salive et de sueur et peut perturber l'accommodation oculaire. Aucun effet sur le système nerveux central n'a été décrit à ce jour.

Deux études spécifiques chez des volontaires sains ont démontré que le chlorure de trospium ne modifiait pas la repolarisation cardiaque; un effet significatif et dose-dépendant sur l'accélération du rythme cardiaque a cependant été observé.

Une étude clinique à long terme avec du chlorure de trospium 20 mg a montré un allongement du QT > 60 ms chez 1,5 % des patients de l'étude (soit 3/197). La pertinence clinique de ces données n'a pas été établie.

Une surveillance régulière dans deux autres études cliniques contre placebo, d'une durée de trois mois, ne conforte pas une telle influence du chlorure de trospium. Dans la première étude, chez les patients traités avec du chlorure de trospium, une augmentation de QTcF ≥ 60 msec a été observée chez 4 patients sur 258 (soit 1,6 %), contre 9 patients sur 256 (soit 3,5 %) chez ceux ayant reçu un placebo. Les chiffres observés dans la seconde étude étaient de 8 patients sur 326 (soit 2,5 %) chez les patients traités avec du chlorure de trospium et de 8 patients sur 325 (soit 2,5 %) chez ceux ayant reçu un placebo.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 à 6 heures après une administration orale de chlorure de trospium. La teneur plasmatique maximale est de l'ordre de 4 ng/ml après une dose unique de 20 mg. Dans la gamme de doses testées (20 à 60 mg en dose unique), les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. La biodisponibilité absolue d'une dose orale unique de 20 mg de chlorure de trospium (1 comprimé pelliculé de TROSPIPHARM 20 mg) est de 9,6 ± 4,5 % (valeur moyenne ± écart type). A l'état d'équilibre, la variabilité intra-individuelle est de l'ordre de 16 % et la variabilité inter-individuelle de l'ordre de 36 %.

Effets des aliments

La prise concomitante de nourriture, notamment d'aliments riches en graisses, réduit la biodisponibilité du chlorure de trospium. Après un repas riche en graisses, les C_max et les ASC moyennes sont diminuées de 15-20 % par rapport aux valeurs mesurées à jeun.

Une variabilité diurne du chlorure de trospium a été observée avec une diminution des C_max et des ASC pour les doses du soir par rapport aux doses du matin.

Distribution, biotransformation et élimination

La majeure partie du chlorure de trospium biodisponible est excrétée sous forme inchangée par voie rénale tandis qu'une faible partie (10 % de l'élimination rénale) est retrouvée dans l'urine sous forme de spiroalcool, métabolite produit par hydrolyse de l'ester. La demi-vie d'élimination terminale est comprise entre 10 et 20 heures. Aucune accumulation n'a lieu. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 80 %.

La barrière hémato-encéphalique est pratiquement imperméable au chlorure de trospium, grâce à ses propriétés chimiques (faible lipophilie due à l'amine quaternaire).

Patients âgés

Les données pharmacocinétiques mesurés chez les patients âgés n'ont pas indiqué des différences majeures.

Sexe

Aucune différence en fonction du sexe n'a été mise en évidence.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du chlorure de trospium n'ont pas été étudiés dans la population pédiatrique.

Insuffisance rénale

Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine: 8-32 ml/min) a montré que l'AUC moyenne est 4 fois plus élevée, la C_max 2 fois plus élevée, et la demi-vie moyenne doublée par comparaison aux valeurs mesurées chez des sujets sains.

Insuffisance hépatique

Les résultats pharmacocinétiques d'une étude chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée ne suggèrent aucune nécessité d'ajuster la dose chez des patients ayant une insuffisance hépatique, et sont compatibles avec le rôle limité du métabolisme hépatique dans l'élimination du chlorure de trospium.

Les effets indésirables observés avec le chlorure de trospium, notamment sécheresse buccale, dyspepsie et constipation, sont essentiellement dus aux propriétés anticholinergiques typiques de la substance active.

Au cours des études cliniques de phase III, la sécheresse buccale était très fréquente chez approximativement 18 % des patients traités avec le chlorure de trospium et chez environ 6 % des patients recevant un placebo (soit au total 1931 patients, dont 911 sous placebo).

Le tableau suivant détaille les effets indésirables potentiellement liés au médicament, rapportés chez les patients traités avec le chlorure de trospium :

* Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patients âgés et peuvent être favorisés par des maladies neurologiques et/ou l'administration concomitante d'autres anticholinergiques .