Résumé des caractéristiques du médicament - URIVESC

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale (par exemple hyperréflexie idiopatique ou neurologique du détrusor).

Le chlorure de trospium est un dérivé quaternaire du notropan, et appartient donc à la classe des parasympatholitiques ou anticholinergiques. En effet, il agit par compétition avec l'acétylcholine, le transmetteur endogène de l'organisme, en occupant les sites de liaison parasympathiques postsynaptiques proportionnellement à ses concentrations.

Le chlorure de trospium possède une affinité élevée pour les récepteurs muscariniques des sous-types M1-, M2- et M3-, tandis que son affinité pour les récepteurs nicotiniques est négligeable.

En conséquence, l'activité anticholinergique du chlorure de trospium se traduit par une relaxation des tissus de la musculature lisse et des fonctions organiques faisant intervenir les récepteurs muscariniques. Les études précliniques et cliniques ont montré que le chlorure de trospium diminuait la contractilité de la musculature lisse des voies gastro-intestinales et génito-urinaires.

Par ailleurs, le chlorure de trospium peut inhiber la sécrétion de mucus bronchique, de salive et de sueur et peut perturber l'accommodation oculaire. Aucun effet sur le système nerveux central n'a été décrit à ce jour.

Absorption

La biodisponibilité absolue d'une dose orale unique de 20 mg de chlorure de trospium à libération immédiate est 9,6 ± 4.5% (valeur moyenne ± écart type).

Par rapport à une formulation à libération immédiate, URIVESC 60 mg après administration orale répétée a entraîné une réduction de la concentration maximale (Cmax) et de la concentration systémique globale relative (ASC) respectivement d'environ 28% et 33% . L'administration orale (dose unique et multiple) de chlorure de trospium 60 mg gélule à libération prolongée administrée une fois par jour entraîne des concentrations plasmatiques maximales d'environ 2 ng/ml et 1,9 ng/ml (Cmax) respectivement. Après administration de dose unique et multiple de 20 mg de chlorure de trospium, sous la formulation à libération immédiate, les valeurs correspondantes se révèlent être plus élevées indiquant des concentrations plasmatiques de 2 à 4 ng/ml (Cmax).

Le temps pour obtenir la concentration maximale (Tmax) était d'environ 5 heures avec les deux présentations, tandis que la concentration d'équilibre est légèrement différée au 8e jour avec la prise répétée de 60 mg de gélule à libération prolongée.

L'administration de URIVESC 60 mg en même temps ou une heure avant un repas riche (50%) en matière grasse réduit la biodisponibilité orale du chlorure de trospium de 35% ou 72% de l'ASC(0 Tlast) et de 60% ou 80% de la Cmax respectivement. D'autres paramètres pharmacocinétiques tels que la Tmax et t ½ étaient inchangées en présence de nourriture.

L'administration concomitante d'anti acides, n'a cependant eu aucun effet sur la biodisponibilité orale de 60 mg d'URIVESC.

Une étude pivot visant à mesurer l'efficacité et la tolérance a été réalisée chez des patients à jeun ou ayant absorbé URIVESC 60 mg au moins une heure avant le repas.

Sur la base des résultats observés durant les études d'efficacité , URIVESC 60 mg doit être pris avec de l'eau, à jeun ou au moins être pris une heure avant le repas .

Distribution

La fixation aux protéines varie de 48% à 78%, selon la méthode d'évaluation utilisée pour une concentration plasmatique de chlorure de trospium comprise entre 0.5 et 100 μg/L.

Le rapport de chlorure de trospium 3H dans le plasma de sang total est de 1,6 : 1. Ce rapport indique que la majorité du chlorure de trospium 3H est distribué dans le plasma.

Le chlorure de trospium est fortement distribué dans les tissus non-nerveux, avec un volume apparent de distribution >600 L.

Biotransformation

Pour une dose de chlorure de trospium absorbée après une administration orale, les métabolites représentent environ 40% de la dose excrétée. La principale voie métabolique du trospium est hypothétique avec l'hydrolyse de l'ester subséquente de la conjugaison de l'acide benzylique pour former l'azoniaspironortropanol avec l'acide glucuronique. Le cytochrome P450 ne contribue pas de façon significative à l'élimination de trospium. Les données tirées d'études in vitro de microsomes hépatiques humains, étudiant l'effet inhibiteur du trospium sur sept substrats isoenzymatiques du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4), suggèrent une absence d'inhibition à des concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

La demi-vie d'élimination est allongée suite à l'administration de doses multiples de chlorure de trospium 60 mg, gélule à libération prolongée pour atteindre environ 38,5 heures ceci en comparaison aux 20 heures en moyenne observées pour la formulation à libération immédiate.

La majeure partie du chlorure de trospium disponible par voie systémique est excrétée inchangée principalement par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Une petite partie (10% de l'excrétion rénale) apparaît dans l'urine sous forme spiroalcohol, un métabolite formé par l'hydrolyse de l'ester.

Populations particulières

Les données pharmacocinétiques mesurées chez les patients âgés n'ont pas indiqué des différences majeures.

Aucune différence en fonction du sexe n'a par ailleurs été mise en évidence.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale sévère peut modifier de manière significative l'élimination du chlorure de trospium 60 mg gélule à libération prolongée. Dans une étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 8 à 32 ml/min), après administration de chlorure de trospium 20mg sous la formulation à libération immédiate, l'ASC moyenne était 4 fois plus élevée et la moyenne des demi-vies était prolongée de 2 fois la valeur par rapport au sujet sain.

Les études de pharmacocinétique n'ont pas été menées chez des patients atteints d'insuffisance rénale avec la formulation à libération prolongée de chlorure de trospium.

Par conséquent, URIVESC 60 mg n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose unique de 40 mg de la formulation à libération immédiate de chlorure de trospium à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh 5-6) et d'intensité modérée à sévère (Child-Pugh 7-12), la Cmax a augmenté de 12% et 63%, respectivement, en comparaison à des populations de témoins sains. L'ASC a, cependant, été diminuée respectivement de 5% et 15%.

La moyenne de la clairance orale et rénale était de 5% et 7% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance légère et 17% et 51% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modéré/sévère.

Les études pharmacocinétiques n'ont pas été faites sur des patients atteints d'insuffisance hépatique avec la formulation à libération prolongée de chlorure de trospium.

Les effets indésirables observés avec le chlorure de trospium sont causés principalement par des effets anti cholinergiques typiques comme sécheresse de la bouche, dyspepsie et constipation.

Dans deux études de phase 3 contrôlées contre placebo en double aveugle, 1165 patients sont traités pendant 12 semaines soit avec le chlorure de trospium 60 mg en gélule soit avec le placebo. Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables possiblement liés, rapportés chez les patients traités par 60 mg de chlorure de trospium.

*Bien que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique du chlorure de trospium est pratiquement inexistante grâce à ses propriétés chimiques (faible lipophilie en tant qu'amine quaternaire), des cas sporadiques d'hallucination, de confusion et d'agitation ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation principalement chez les sujets âgés souffrant de maladies neurologiques et / ou en raison de l'interaction avec d'autres médicaments anticholinergiques.

Dans les études qui ont suivi les études cliniques de phase 3, les deux évènements indésirables, fréquemment rapportés sont la constipation (6,8%) et la bouche sèche (6,5%).

Pour la formulation à libération immédiate du chlorure de trospium les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la surveillance post-commercialisation :

Troubles cardiaques : tachyarythmie ; Troubles gastro-intestinaux : diarrhée ; Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur dans la poitrine ; Troubles du système immunitaire : anaphylaxie ; augmentation légère à modérée des taux de transaminases sériques ; Troubles musculo-squelettiques et du tissus conjonctif : myalgie, arthralgie ; Troubles du système nerveux : vertiges ; Troubles respiratoires: dyspnée ; Troubles cutanés et sous cutanés : angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson (SJS)/ Nécrolyse épidermique toxique (NET).

Les fréquences de survenue des effets indésirables pour la gélule à libération prolongée URIVESC 60 mg ne sont pas connues.

Le chlorure de trospium est contre-indiqué en cas de rétention urinaire, d'affection gastro-intestinale sévère (dont mégacôlon toxique), de myasthénie grave, de glaucome par fermeture de l'angle non contrôlé et de tachyarythmie.

Les études réalisées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet néfaste direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal . Un passage placentaire et un passage du chlorure de trospium dans le lait maternel existent chez le rat.

Il n'y a aucune donnée clinique disponible se rapportant à des grossesses exposées au chlorure de trospium.

Ce médicament doit donc être prescrit avec précaution chez la femme enceinte ou au cours de l'allaitement.

Après administration à une dose unique maximale de 360 mg de chlorure de trospium à libération immédiate chez le volontaire sain, une sécheresse de la bouche, une tachycardie et des troubles de la miction ont été observés avec une fréquence accrue. Aucun signe de surdosage grave ni d'intoxication n'a été décrit en clinique à ce jour. Une aggravation des symptômes anti cholinergiques est attendue en cas d'intoxication suite à l'administration de chlorure de trospium sous forme à libération prolongée.

Dans le cas d'intoxication, les mesures suivantes doivent être prises:

Lavage gastrique et réduction de l'absorption (par exemple avec du charbon activé),

Administration locale de pilocarpine à des patients atteints de glaucome

Cathétérisme chez les patients souffrant de rétention urinaire

Traitement avec un agent parasympathomimétique (par exemple, de la néostigmine) dans le cas de symptômes sévères

Administration de bêta-bloquants dans le cas de réponse insuffisante, ou en présence de tachycardie prononcée et / ou d'instabilité circulatoire (par exemple administrer d'abord 1 mg de propranolol par voie intraveineuse avec une surveillance de l'ECG et de la pression artérielle).

Interactions pharmacodynamiques:

Les interactions pharmacodynamiques suivantes peuvent survenir: Potentialisation des effets des médicaments anticholinergiques (par exemple amantadine, antidépresseurs tricycliques); augmentation de l'action tachycardisante des β-sympathomimétiques; diminution de l'efficacité des stimulants de la motricité gastro-intestinale (par exemple métoclopramide).

Le chlorure de trospium pouvant interférer sur la motilité et la sécrétion gastro-intestinales, l'absorption de médicaments administrés de façon concomitante peut être modifiée.

Interactions pharmacocinétiques:

Une inhibition de l'absorption du chlorure de trospium par des substances telles que la gomme guar, la cholestyramine et le colestipol ne peut être exclue. L'administration concomitante de ce type de produits avec le chlorure de trospium n'est donc pas recommandée.

Des études in vitro ont étudié les interactions métaboliques du chlorure de trospium sur les enzymes du cytochrome P450 impliquées dans le métabolisme des médicaments (P450, 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Aucune influence sur leurs activités métaboliques n'a été détectée. Compte-tenu du fait que le chlorure de trospium est faiblement métabolisé, et que la seule voie métabolique significative est une hydrolyse de la fonction ester, aucune interaction métabolique n'est attendue.

Bien qu'on ait montré que le chlorure de trospium ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, on ne peut pas exclure une interaction avec d'autres substances actives éliminées par sécrétion tubulaire active.

Le chlorure de trospium doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant :

un syndrome occlusif du tractus gastro-intestinal (par exemple une sténose du pylore),

une obstruction à l'écoulement d'urine, avec risque de rétention urinaire,

une neuropathie autonome,

une hernie hiatale associée à une œsophagite de reflux,

ainsi que chez les patients pour lesquels une fréquence cardiaque élevée n'est pas souhaitable (par exemple en cas d'hyperthyroïdie, de coronaropathie ou d'insuffisance cardiaque).

Aucune donnée sur l'utilisation de la formulation à libération prolongée du chlorure de trospium n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Selon les données disponibles pour la formulation à libération immédiate du chlorure de trospium, URIVESC 60 mg n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et une précaution doit être portée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée .

L'élimination du chlorure de trospium est principalement rénale. Pour la formulation à libération immédiate des élévations marquées des taux plasmatiques ont été observées chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, conduisant à ajuster la dose.

Pour la formulation à libération prolongée le niveau d'ajustement de la dose n'est pas connue. Par conséquent, il est recommandé de ne pas traiter les patients atteints d'insuffisance rénale avec URIVESC 60 mg.

Avant de commencer le traitement, d'éventuelles causes organiques telles qu'une cardiopathie, une néphropathie, une polydipsie, une infection ou une tumeur de l'appareil urinaire pouvant entraîner une pollakiurie, une impériosité urinaire et une incontinence urinaire par urgence mictionnelle doivent être éliminées

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Ce médicament contient 154,5 mg de saccharose par gélule dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.

Peut-être nocif pour les dents en cas de prise prolongée (minimum 2 semaines).