Résumé des caractéristiques du médicament - CHLORURE DE TROSPIUM

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire susceptible de survenir chez des patients présentant une vessie hyperactive (par exemple, hyperactivité idiopathique ou neurologique du detrusor).

Le chlorure de trospium est un dérivé quaternaire du notropan, appartenant à la classe des parasympatholytiques ou anticholinergiques. Il entre de ce fait de manière dose dépendante en compétition avec l'acétylcholine, transmetteur endogène de l'organisme, au niveau des sites de liaison parasympathiques postsynaptiques.

Le chlorure de trospium se lie avec une affinité élevée aux récepteurs muscariniques des sous-types M1, M2 et M3; une affinité négligeable pour les récepteurs nicotiniques a par contre été observée.

Par conséquent, l'activité anticholinergique du chlorure de trospium se traduit par une relaxation des tissus des muscles lisses et des fonctions organiques faisant intervenir les récepteurs muscariniques.

Les études précliniques et cliniques ont montré que le chlorure de trospium diminuait la contractilité des muscles lisses du tractus gastro-intestinal et des voies génito-urinaires.

Le chlorure de trospium peut inhiber entre autres la sécrétion de mucus bronchique, de salive et de sueur et peut altérer l'accommodation oculaire.

Aucun effet sur le système nerveux central n'a été observé à ce jour.

Deux études spécifiques réalisées chez des volontaires sains ont démontré que le chlorure de trospium ne modifiait pas la repolarisation cardiaque; par contre il provoque une accélération du rythme cardiaque significative dose-dépendante.

Une étude clinique à long terme réalisée avec 20 mg de chlorure de trospium a montré un allongement de l'intervalle QT > 60 ms chez 1,5 % des participants (3/197). La signification clinique de ces résultats n'est pas établie.

Une surveillance régulière de la sécurité d'emploi du médicament réalisée dans deux autres études cliniques contrôlées par placebo d'une durée de trois mois, ne confirme pas cet effet du chlorure de trospium :

dans la première étude, une augmentation de QTcF = 60 ms a été observée chez 4 patients traités par le chlorure de trospium parmi 258 (1,6 %), contre 9 patients ayant reçu un placebo sur 256 (3,5 %).

dans la seconde étude les chiffres étant les suivants : 8 patients traités avec du chlorure de trospium sur 326 (2,5 %) et 8 patients ayant reçu un placebo sur 325 (2,5 %).

Après une administration orale de chlorure de trospium, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 4 à 6 heures.

Après une dose unique de 20 mg, la concentration plasmatique maximale est d'environ 4 ng/ml.

Pour les doses testées (dose unique de 20 à 60 mg), les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée.

La biodisponibilité absolue d'une dose orale unique de 20 mg de chlorure de trospium (1 comprimé enrobé de CHLORURE DE TROSPIUM MADAUS 20 mg) est de 9,6 ± 4,5 % (valeur moyenne ± écart type).

À l'état d'équilibre, la variabilité intra-individuelle est d'environ 16 % et la variabilité interindividuelle d'environ 36 %.

La prise concomitante de nourriture, notamment d'aliments riches en graisses, diminue la biodisponibilité du chlorure de trospium.

Après un repas riche en graisses, les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC sont diminuées de 15-20 % par rapport aux valeurs mesurées à jeun.

Une variabilité diurne de l'exposition a été observée avec le chlorure de trospium avec une diminution de la C_max et de l'AUC pour les doses du soir en comparaison aux doses du matin.

La majeure partie du chlorure de trospium disponible dans l'organisme est excrétée sous forme inchangée par voie rénale; une faible quantité (10 % de l'élimination rénale) est retrouvée dans les urines sous forme de spiroalcool, un métabolite produit par hydrolyse de l'ester.

La demi-vie d'élimination terminale est comprise entre 10 et 20 heures. Aucune accumulation n'est observée.

La liaison aux protéines plasmatiques est comprise entre 50 et 80 %.

Les données pharmacocinétiques obtenues chez des patients âgés n'ont pas montré de différences majeures. De même, aucune différence en fonction du sexe n'a été mise en évidence.

Une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 8 à 32 ml/mn) a montré que l'AUC moyenne est quatre fois plus élevée, la C_max deux fois plus élevée, et la demi-vie moyenne deux fois plus prolongée en comparaison aux valeurs mesurées chez des sujets sains.

Les résultats d'étude cinétique réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée montrent qu'aucune adaptation posologie n'est nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques; ces résultats sont cohérents avec le rôle limité du métabolisme hépatique dans l'élimination du chlorure de trospium.

La perméabilité de la barrière hémato - méningée au chlorure de trospium est pratiquement inexistante compte tenu de ses propriétés chimiques (amine quaternaire faiblement lipophile).

Les effets indésirables observés avec le chlorure de trospium, notamment : sécheresse buccale, dyspepsie et constipation, sont essentiellement dus aux propriétés anticholinergiques connues du principe actif.

Au cours des études cliniques de phase III, la sécheresse buccale a été très fréquemment observée chez approximativement 18% des patients traités par chlorure de trospium, et 6 % des patients recevant un placebo (soit au total 1 931 patients, dont 911 recevant un placebo).

Le tableau suivant présente les effets indésirables potentiellement imputables au médicament observés chez les patients traités par CHLORURE DE TROSPIUM MADAUS 20 mg :

* Ces effets indésirables surviennent principalement chez les patients âgés et peuvent être favorisés par des maladies neurologiques et/ou la prise concomitante d'autres anticholinergiques .

Le chlorure de trospium est contre-indiqué chez les patients présentant :

une rétention d'urine;

des pathologies gastro-intestinales sévères (notamment, syndrome colectasique),

une myasthénie grave (maladie d'Erb-Goldflam),

glaucome par fermeture de l'angle non contrôlé ;

une tachyarythmie.

Le chlorure de trospium est également contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryofœtal, la mise bas ou le développement postnatal .

Chez le rat, il a été observé que le chlorure de trospium traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Aucune donnée clinique n'est disponible pour des grossesses exposées à CHLORURE DE TROSPIUM MADAUS 20 mg.

De ce fait, ce médicament doit être prescrit avec précaution chez la femme enceinte ou allaitante.

Chez des volontaires sains, après administration d'une dose unique maximale de 360 mg de chlorure de trospium ont été observés plus fréquemment : une sécheresse buccale, une tachycardie et des troubles de la miction.

À ce jour, aucun signe clinique grave de surdosage ni d'intoxication n'a été observé.

Une intoxication devrait provoquer une aggravation des symptômes anticholinergiques.

En cas d'intoxication, les mesures suivantes doivent être prises :

lavage gastrique et diminution de l'absorption du charbon activé par exemple :

administration locale de pilocarpine chez les patients présentant un glaucome ;

cathétérisme chez les patients présentant une rétention urinaire ;

traitement par un parasympathomimétique (par exemple, néostigmine) en présence de symptômes graves ;

administration de β-bloquants en cas de réponse insuffisante, de tachycardie importante et/ou d'instabilité circulatoire (par exemple, administrer initialement 1 mg de propranolol par voie intraveineuse sous surveillance de la pression artérielle et électrocardiographique).

Interactions pharmacodynamiques :

Les interactions pharmacodynamiques suivantes peuvent éventuellement survenir :

potentialisation des effets des médicaments à action anticholinergique (par exemple, amantadine, antidépresseurs tricycliques),

augmentation de l'action tachycardisante des β-sympathomimétiques,

diminution de l'efficacité des stimulants de la motricité gastro-intestinale (par exemple, métoclopramide).

Le chlorure de trospium pouvant interférer avec la motilité et la sécrétion gastro-intestinale, l'absorption de médicaments pris en association peut être modifiée.

Interactions pharmacocinétiques :

Une inhibition de l'absorption du chlorure de trospium par des substances telles que la gomme de guar, la cholestyramine et le colestipol ne peut être exclue. L'administration concomitante de ces produits avec le chlorure de trospium n'est de ce fait pas recommandée.

Des études in vitro ont étudié les interactions métaboliques du chlorure de trospium avec les isoenzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Aucune influence sur leur activité métabolique n'a été observée.

Aucune interaction métabolique n'est attendue dans la mesure où le chlorure de trospium n'est que faiblement métabolisé; la seule voie métabolique significative étant de plus une hydrolyse de la fonction ester.

Une interaction avec d'autres substances actives éliminées par sécrétion tubulaire ne peut cependant pas être exclue; le chlorure de trospium ne modifie cependant pas les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.

Le chlorure de trospium doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes :

occlusion de l'appareil digestif, notamment sténose du pylore ;

obstruction à l'écoulement d'urine, accompagnée d'un risque d'une rétention d'urine dans le cas d'une neuropathie autonome ;

hernie hiatale associée à une œsophagite par reflux gastro-œsophagien ;

pathologies pouvant entraîner une élévation de la fréquence cardiaque (par exemple, hyperthyroïdie, coronaropathie ou insuffisance cardiaque).

En l'absence de données disponibles, l'utilisation du chlorure de trospium est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, le chlorure de trospium doit être utilisé avec précaution.

L'élimination du chlorure de trospium est principalement rénale. Une augmentation importante des concentrations plasmatiques a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez ces patients, ainsi que chez ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l'utilisation du chlorure de trospium doit être effectuée avec prudence .

Avant de commencer le traitement, d'éventuelles causes organiques telles qu'une cardiopathie, une néphropathie, une polydipsie, une infection ou une tumeur de l'appareil urinaire pouvant entraîner une pollakiurie, une impériosité urinaire et une incontinence urinaire par urgence mictionnelle doivent être éliminées.

CHLORURE DE TROSPIUM MADAUS 20 mg contient du lactose monohydraté, du saccharose, de l'amidon de blé.

Les patients présentant une maladie héréditaire, notamment une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

De même, les patients présentant une intolérance congénitale au fructose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque) ne doivent pas prendre ce médicament. Le chlorure de trospium peut cependant être utilisé en cas de maladie cœliaque.