Résumé des caractéristiques du médicament - VERSED

VERSED est un hypnotique et un sédatif à action rapide dont les indications sont:

Sédation vigile chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 ans:

en situation d'urgence,

en transport médicalisé.

Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile peu soluble dans l'eau.

La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet à la partie active du midazolam de former avec des composés acides des sels hydrosolubles. Cela produit une solution pour injection stable et bien tolérée.

L'action pharmacologique du midazolam est caractérisée par sa courte durée d'action due à une dégradation rapide. Le midazolam présente une action sédative et hypnotique intense. Il exerce également des activités anxiolytique, anticonvulsivante et myorelaxante.

Après une administration par voie I.V. ou I.M. il apparaît une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient plus des événements qui se sont produits lors de l'activité maximale du produit).

Distribution

Après administration de midazolam par voie I.V., la courbe concentration plasmatique-temps montre une ou deux phases distinctes de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 0,7 à 1,2 l/kg.

96 %-98 % du midazolam est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et quantitativement non significatif. Chez l'homme, il a été montré que le midazolam traverse lentement le placenta et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam ont été retrouvées dans le lait maternel.

Métabolisme

Le midazolam est presque entièrement éliminé par biotransfomation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le métabolite principal, urinaire et plasmatique est l'alpha-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'alpha-hydroxymidazolam représentent 12 % de celles de la molécule mère. L'alpha-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais il ne contribue que faiblement (environ 10 %) à l'effet du midazolam administré par voie intraveineuse.

Elimination

Chez le volontaire sain, la demi-vie d'élimination du midazolam est comprise entre 1,5 et 2,5 heures. La clairance plasmatique se situe entre 300 et 500 ml/min. Le midazolam est éliminé principalement par voie rénale (60 à 80 % de la dose administrée) et est retrouvé sous forme d'alpha-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'alpha-hydroxymidazolam est de moins d'une heure. Lorsque le midazolam est administré en perfusion intraveineuse, sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle qui suit une administration en bolus.

Pharmacocinétique dans les populations particulières.

Sujets âgés

Chez l'adulte de plus de 60 ans, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.

Enfants

La demi-vie d'élimination après administration I.V. est plus courte chez les enfants âgés de 3 à 10 ans (1-1,5 heures) que chez les adultes. La différence est compatible avec une augmentation de la clairance métabolique chez les enfants.

Obèses

La demi-vie moyenne est supérieure chez le patient obèse comparée au patient non-obèse (5,9 h versus 2,3 h). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé pour un poids corporel total.

La clairance plasmatique n'est pas significativement différente chez les patients obèses et non-obèses.

Patients ayant une insuffisance hépatique

La demi-vie d'élimination des patients cirrhotiques peut-être plus longue et la clairance plasmatique plus faible que celles observées chez les volontaires sains .

Patients ayant une insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination des patients ayant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle des volontaires sains.

Patients ayant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive que celle des volontaires sains .

Les effets indésirables suivants ont été rapportés (très rarement) lors de l'administration du midazolam:

Troubles de la peau et des phanères: rash cutané, urticaire, prurit.

Troubles du système nerveux central et périphérique et troubles psychiatriques: somnolence et sédation prolongée, diminution de la vigilance, confusion, euphorie, hallucinations, fatigue, céphalée, vertiges, ataxie, sédation post-opératoire, amnésie antérograde. La durée de ces effets est directement liée à la dose administrée. L'amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de la procédure, et dans des cas isolés, une amnésie prolongée a été rapportée.

Des réactions paradoxales, telles que agitation, mouvements involontaires (incluant des mouvements toniques/cloniques et des tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence ont été rapportées, particulièrement chez les enfants et les sujets âgés.

Troubles du système gastro-intestinal: nausée, vomissement, hoquet, constipation, sécheresse de bouche.

Troubles cardio-respiratoires: effets indésirables cardio-respiratoires sévères: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque, hypotension, troubles du rythme cardiaque, vasodilatation, dyspnée, spasme laryngé.

Les incidents menaçant le pronostic vital sont plus fréquents chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes ayant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, particulièrement lorsque l'injection est réalisée trop rapidement ou lorsqu'une dose élevée est administrée .

Organisme dans son ensemble - troubles généraux: réactions d'hypersensibilité généralisée: réactions cutanées, réactions cardio-vasculaires, bronchospasme, choc anaphylactique.

Troubles au point d'injection: érythème et douleur au point d'injection, thrombophlébite, thrombose.

Utilisation de ce produit chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux benzodiazépines ou à tout autre composant du produit.

Utilisation de ce produit pour la sédation vigile de patients avec une insuffisance respiratoire sévère ou une dépression respiratoire aiguë.

Les données disponibles sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité d'emploi chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais, comme avec les autres benzodiazépines, un effet fœtotoxique a été observé.

Il n'y a pas de données disponibles sur des grossesses exposées au cours des deux premiers trimestres. Il a été rapporté que l'administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse, au cours du travail ou lors de l'induction d'une anesthésie pour césarienne, peut produire des effets indésirables pour la mère ou le fœtus (risque d'inhalation pour la mère, irrégularité du rythme cardiaque fœtal, hypotonie, faible succion, hypothermie et détresse respiratoire du nouveau-né).

De plus, les enfants nés de mères ayant reçu un traitement au long cours par des benzodiazépines en fin de grossesse peuvent présenter une dépendance physique et des symptômes de sevrage dans la période post-natale.

En conséquence, à moins d'une absolue nécessité, le midazolam ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.

Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être informées de la nécessité de suspendre l'allaitement pendant les 24 heures qui suivent une administration de midazolam.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage sont principalement une intensification des effets pharmacologiques: somnolence, confusion mentale, léthargie et relaxation musculaire ou excitation paradoxale. Les symptômes plus graves seraient aréflexie, hypotension, dépression cardio-respiratoire, apnée et coma.

Traitement

Dans la plupart des cas, seule la surveillance des fonctions vitales est requise. Dans la prise en charge d'un surdosage, une attention particulière, en unité de soins intensifs, doit être accordée aux fonctions respiratoire et cardio-vasculaire. L'utilisation de l'antagoniste des benzodiazépines, le flumazénil, est indiquée dans les cas d'intoxications sévères avec coma ou détresse respiratoire. Une prudence particulière doit être observée lors de l'utilisation du flumazénil dans les cas de surdosage mixte et chez les patients épileptiques traités par benzodiazépines. Le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques, des médicaments épileptogènes ou des patients ayant des anomalies de l'ECG (allongement des segments QRS ou QT).

Le métabolisme du midazolam est presque exclusivement réalisé par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP450). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 , mais également d'autres substances actives (voir ci-dessous) peuvent conduire à une interaction médicamenteuse avec le midazolam.

Etant donné que le midazolam subit un effet de premier passage hépatique important, le midazolam administré par voie parentérale devrait théoriquement être moins affecté par des interactions métaboliques et les conséquences cliniquement significatives devraient être limitées.

+ Itraconazole, fluconazole et kétoconazole

L'administration concomitante de midazolam per os et de certains antifongiques azolés (itraconazole, fluconazole, kétoconazole) augmente de façon importante les concentrations plasmatiques du midazolam et prolonge sa demi-vie d'élimination, conduisant à une altération importante des résultats des tests évaluant la sédation. Les demi-vies d'élimination ont été augmentées approximativement de 3 à 8 heures.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'itraconazole, en conséquence, une réduction de la posologie n'est pas nécessaire. Cependant, l'administration de doses élevées ou des perfusions prolongées de midazolam à des patients recevant itraconazole, fluconazole, ou kétoconazole, par exemple en unité de soins intensifs, peuvent conduire à des effets hypnotiques prolongés, à un retard du réveil, et à une dépression respiratoire, nécessitant donc une adaptation posologique.

+ Vérapamil et diltiazem

Aucune étude in vivo d'interaction entre le midazolam par voie intraveineuse et le vérapamil ou le diltiazem n'est disponible.

Cependant, comme attendu, la pharmacocinétique du midazolam per os varie de façon cliniquement significative lorsqu'il est associé à ces inhibiteurs des canaux calciques, en particulier sont observés un quasi doublement de la demi-vie et du pic plasmatique conduisant à une réduction importante de la performance lors de tests évaluant la coordination et la fonction cognitive ainsi qu'une sédation profonde. Lorsque le midazolam est administré per os, une adaptation de la posologie est généralement recommandée.

Bien qu'aucune interaction cliniquement pertinente ne soit attendue lorsque le midazolam est utilisé en sédation de courte durée, la prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association au vérapamil ou au diltiazem.

+ Antibiotiques Macrolides: érythromycine et clarithromycine

L'administration concomitante de midazolam per os et d'érythromycine ou de clarithromycine augmente de façon significative l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam, (approximativement d'un facteur 4) et fait plus que doubler la demi-vie d'élimination du midazolam selon l'étude considérée. Des modifications importantes dans les tests psychomoteurs ont été observées et il est donc conseillé pour la voie orale, d'ajuster la posologie du midazolam du fait d'un retard significatif du réveil.

Avec une dose unique en bolus de midazolam administrée pour une sédation de courte durée, l'effet du midazolam n'a pas été augmenté ni prolongé de façon cliniquement significative par l'érythromycine, quoiqu'une diminution significative de la clairance plasmatique ait été rapportée. La prudence doit être de rigueur si le midazolam par voie intraveineuse est administré en association à l'érythromycine ou la clarithromycine. Il n'a pas été démontrée d'interaction cliniquement significative avec le midazolam et les autres macrolides.

+ Cimétidine et ranitidine

L'administration concomitante de cimétidine (à une dose ≥ 800 mg/jour) et du midazolam par voie intraveineuse augmente légèrement la concentration plasmatique du midazolam à l'état d'équilibre, ce qui pourrait peut être conduire à un retard de réveil, alors que la ranitidine n'a eu aucun effet.

La cimétidine et la ranitidine ne modifient pas la pharmacocinétique du midazolam per os.

Ces données indiquent que le midazolam peut être administré sans adaptation posologique en association aux doses usuelles de cimétidine (400 mg/jour) et de ranitidine.

+ Saquinavir

L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam de 0,05 mg/kg en I.V. 3 à 5 jours après l'administration de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) chez 12 volontaires sains a diminué la clairance du midazolam de 56 % et augmenté la demi-vie d'élimination de 4,1 à 9,5 h. Seuls les effets subjectifs du midazolam (échelles visuelles analogiques avec l'item "effet global du produit") étaient intensifiés par le saquinavir.

En conséquence, une dose unique de midazolam en bolus peut être donnée avec le saquinavir. Cependant, dans le cas d'une perfusion prolongée du midazolam, une réduction de la dose totale est recommandée afin d'éviter un retard du réveil .

+ Autres anti-protéases: ritonavir, indinavir, nelfinavir et amprenavir

Aucune étude d'interactions in vivo n'est disponible avec le midazolam I.V. et les autres inhibiteurs de protéase. En tenant compte du fait que le saquinavir a le potentiel d'inhibition du CYP3A4 le plus faible de tous les inhibiteurs de protéase, la dose de midazolam devrait être systématiquement réduite lors des perfusions prolongées, lorsqu'il est administré en association avec les inhibiteurs de protéase autres que le saquinavir.

+ Dépresseurs du système nerveux central

Les autres agents sédatifs peuvent potentialiser les effets du midazolam.

Les classes pharmacologiques de dépresseurs du système nerveux central comportent les morphiniques (lorsqu'ils sont utilisés comme analgésiques, antitussifs ou traitements de substitution), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, le phénobarbital, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques et les antihypertenseurs centraux.

L'effet sédatif additionnel doit être pris en compte lorsque le midazolam est associé à d'autres agents sédatifs.

De plus, une augmentation de la dépression respiratoire doit être particulièrement surveillée en cas de traitement concomitant avec les morphiniques, le phénobarbital ou les benzodiazépines.

L'alcool peut majorer de façon importante l'effet sédatif du midazolam. L'absorption d'alcool doit être strictement évitée en cas d'administration de midazolam.

Autres interactions

L'administration I.V. de midazolam diminue la concentration alvéolaire minimum (CAM/MAC) des agents anesthésiques halogénés volatils.

Mises en garde

Précautions particulières d'emploi

Disposer impérativement de moyens d'assistance respiratoire adaptés (canule buccale type Guedel, ballon auto remplissant, masque facial, dispositifs permettant une intubation trachéale et éventuellement une source d'O₂).

Assurer une surveillance médicalisée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle, de la saturation en oxygène, surveiller la fonction respiratoire, l'absence d'obstruction des voies aériennes supérieures et l'état de conscience, y compris durant les heures qui suivent l'injection, car l'effet du midazolam peut se prolonger.

En effet, l'administration de midazolam par voie I.V. peut déprimer la contractilité myocardique et provoquer une apnée. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés dans de rares cas. Ces effets étaient dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsque l'injection est trop rapide ou lorsque une dose élevée est administrée.

Par conséquent la titration qui consiste à fractionner la dose par paliers jusqu'à l'obtention de l'effet clinique, et la surveillance étroite de la fréquence respiratoire et de la saturation en oxygène sont essentielles.

En cas de survenue d'une dépression respiratoire profonde, d'apnée, le flumazénil (antagoniste des benzodiazépines) peut être utilisé .

La mise en place d'une voie veineuse est nécessaire à l'administration selon le mode de titration intraveineuse. Corriger une éventuelle hypovolémie, avant toute injection de midazolam. Les injections intraveineuses rapides (en bolus) doivent être déconseillées chez les enfants et tous les patients ayant une instabilité hémodynamique.

Une prudence particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à des patients à haut risque:

Adultes âgés de plus de 60 ans,

Patients atteints de maladie chronique ou en mauvais état général, par exemple:

Ces patients à haut risque nécessitent des posologies plus faibles et doivent être sous surveillance continue afin de détecter les premiers signes d'altération des fonctions vitales.

Si possible un interrogatoire préalable à l'injection du midazolam devra établir les traitements concomitants susceptibles de potentialiser les effets du midazolam (sédation, dépression cardio-respiratoire). L'association aux morphiniques et aux autres médicaments dépresseurs du SNC majore l'effet dépresseur respiratoire du midazolam . Il est recommandé d'adapter les posologies des morphiniques lorsqu'ils sont associés au midazolam en raison de la synergie d'action.

Les benzodiazépines doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Comme avec tout médicament dépresseur du SNC et/ou ayant des propriétés myorelaxantes, une attention particulière doit être exercée lorsque le midazolam est administré à un patient atteint de myasthénie grave.

Amnésie

Le midazolam entraîne une amnésie antérograde (cet effet est fréquemment souhaitable dans certaines situations telles que les chirurgies ou les procédures à visée diagnostique), sa durée est directement liée à la dose administrée. Une amnésie prolongée peut présenter des problèmes chez les patients ambulatoires, qui sont renvoyés chez eux après l'intervention.

Réactions paradoxales

Les réactions paradoxales telles qu'agitation, mouvements involontaires (y compris convulsions toniques/cloniques et tremblements musculaires), hyperactivité, hostilité, accès de colère, agressivité, excitation paroxystique et accès de violence, ont été rapportées avec le midazolam. Ces réactions peuvent apparaître avec des doses élevées et/ou lorsque l'injection est trop rapide. Ces réactions ont été plus fréquemment rapportées chez l'enfant et le sujet âgé.

Elimination retardée du midazolam

L'élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des produits qui inhibent ou induisent le CYP3A4 .

L'élimination du midazolam peut être également prolongée chez des patients ayant une insuffisance hépatique, un débit cardiaque bas .