Résumé des caractéristiques du médicament - OZALIN

OZALIN est indiqué chez les enfants âgés de 6 mois à 17 ans, en vue d'une sédation modérée avant une intervention thérapeutique ou diagnostique, ou comme prémédication avant une anesthésie.

Les propriétés pharmacodynamiques du midazolam et de ses métabolites, similaires à celles des autres benzodiazépines, comprennent des effets sédatifs, anxiolytiques, amnésiques (amnésie antérograde), hypnotiques, myorelaxants et anticonvulsivants.

L'action pharmacologique du midazolam se caractérise par une courte durée d'action due à une transformation métabolique rapide. L'action du midazolam est facilement inversée par l'antagoniste des récepteurs des benzodiazépines : le flumazénil.

Absorption

Après administration par voie orale, le midazolam est absorbé rapidement et complètement.

Données issues de la littérature

Après administration par voie orale du midazolam, la concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte en 30 à 60 minutes (T_max). Une C_max comprise entre 70 et 154 ng/mL a été rapportée après l'administration d'une dose de 15 mg chez des adultes en bonne santé. Une C_max allant de 30 à 200 ng/mL a été rapportée en fonction de la dose administrée (de 0,25 à 1,0 mg/kg) et de l'âge de l'enfant (de 6 mois à 17 ans).

La biodisponibilité varie entre 30 et 50 % selon l'étude et la formulation orale utilisée.

Données relatives à OZALIN

Après administration d'une dose unique d'OZALIN par voie orale, la C_max a été atteinte en 35 à 45 minutes (T_max médian) chez les sujets adultes et adolescents, respectivement. D'après l'analyse pharmacocinétique de la population (PK-POP) des données adultes et pédiatriques, la plus grande partie du midazolam est absorbée au cours des 30 minutes suivant l'administration d'OZALIN.

Après l'administration d'une dose orale de 15 mg (0,245 mg/kg en moyenne) d'OZALIN, une C_max de 113 ng/mL a été obtenue chez des sujets adultes en bonne santé. Avec une dose d'OZALIN de 0,12 à 0,30 mg/kg, une C_max moyenne de 40,8 ng/mL a été atteinte chez les enfants.

La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie orale est de 39,4 % chez les adultes ayant reçu une dose de 15 mg d'OZALIN.

Distribution

La distribution tissulaire du midazolam administré par voie orale est très rapide et, dans la plupart des cas, la phase de distribution n'est pas apparente ou est essentiellement terminée dans les 1 à 2 heures suivant l'administration orale. Le midazolam est très lipophile et largement distribué. Le midazolam est fortement lié aux protéines plasmatiques (de l'ordre de 96 à 98 %) et principalement à l'albumine.

Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et négligeable. Chez l'Homme, le midazolam traverse la barrière placentaire et pénètre lentement dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.

Données issues de la littérature

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est compris entre 1,0 et 2,5 L/kg et atteint jusqu'à 6,6 L/kg.

Données relatives à OZALIN

Le volume de distribution du midazolam est de 4,7 L/kg chez les sujets adultes en bonne santé.

D'après l'analyse PK-POP, le volume central de distribution et le volume périphérique de distribution ont été estimés à 27,9 L et à 413 L, respectivement, pour un sujet typique pesant 34 kg.

Biotransformation

Le midazolam est presque complètement éliminé par biotransformation. Le midazolam est hydroxylé par l'enzyme CYP3A4 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l'α-hydroxymidazolam. Les concentrations plasmatiques de l'α-hydroxymidazolam représentent 30 à 50 % de celles de la molécule parente. L'α-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif et contribue de manière significative (environ 34 %) aux effets du midazolam oral.

Données issues de la littérature

Après administration orale, l'effet de premier passage hépatique est estimé à entre 30 et 60 % environ.

Après administration orale chez l'enfant, le rapport de l'aire sous la courbe (ASC) de l'α-hydroxymidazolam au midazolam varie de 0,38 à 0,75.

Données relatives à OZALIN

Environ 40 % de l'exposition à l'α-hydroxymidazolam est due à l'effet de premier passage hépatique.

Le rapport métabolique est respectivement de 0,504, 0,364 et 0,313 chez les enfants, les adolescents et les adultes.

Elimination

Chez les sujets adultes en bonne santé, la clairance plasmatique est comprise entre 300 et 500 mL/min (ou entre 4 et 13 mL/min/kg). Le midazolam est principalement éliminé par excrétion rénale ; 60 à 80 % de la dose administrée est excrétée dans les 24 heures suivant l'administration et est retrouvée sous forme d'α-hydroxymidazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d'élimination du midazolam est d'environ 3 heures. Celle de l'α-hydroxymidazolam est d'environ 2 heures.

Données issues de la littérature

Chez les enfants, la demi-vie peut varier considérablement, de 0,5 à 7 heures selon l'étude, quel que soit l'âge de l'enfant et la dose de midazolam. La clairance plasmatique a été estimée à entre 1,5 et 3,6 L/h/kg.

Données relatives à OZALIN

La demi-vie a été estimée à 3,6 heures chez les adolescents. D'après l'analyse PK-POP, la clairance du midazolam a été estimée à 34,7 L/h et la clairance de l'α-hydroxymidazolam à 40,6 L/h, pour un sujet typique pesant 34 kg.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Nouveau-nés et nourrissons

OZALIN n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques de moins de 6 mois.

Patients obèses

La demi-vie moyenne du midazolam est plus élevée chez les patients obèses que chez les patients non-obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d'environ 50 % du volume de distribution corrigé en fonction du poids corporel total. Il n'existe pas de différence significative en termes de clairance plasmatique entre les sujets obèses et non-obèses. Une surveillance plus longue des patients obèses après l'intervention peut s'avérer nécessaire.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que celle observée chez les sujets sains, en raison du risque d'accumulation d'α-hydroxymidazolam .

Patients présentant une insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique est similaire à celle observée chez les sujets sains. Néanmoins, le midazolam oral doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

Patients présentant une insuffisance cardiaque

La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les sujets sains .

Au cours de l'administration du midazolam, les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence indéterminée, qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.signalement-sante.gouv.fr.

Chez les patients présentant :

une myasthénie grave,

une insuffisance respiratoire sévère,

une anomalie anatomique des voies respiratoires ou une maladie pulmonaire,

un syndrome d'apnée du sommeil,

une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

Les données sur le midazolam sont insuffisantes pour évaluer sa sécurité pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent pas d'effet tératogène, mais une fœtotoxicité a été observée avec d'autres benzodiazépines. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du midazolam par voie orale pendant la grossesse.

Si le midazolam est administré pour des raisons chirurgicales à la fin de la grossesse, le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte.

Allaitement

Le midazolam est excrété en faibles quantités dans le lait maternel. Les mères qui allaitent doivent être avisées d'interrompre l'allaitement pendant 24 heures après l'administration du midazolam.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de diminution de la fertilité .

Symptômes

A l'instar de toutes les benzodiazépines, le midazolam induit fréquemment un endormissement, une ataxie, une dysarthrie et un nystagmus. Un surdosage en midazolam engage rarement le pronostic vital si ce produit est pris seul, mais un surdosage peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et, dans de rares cas, un coma. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients présentant une maladie respiratoire ou cardiaque ou si le médicament est associé à d'autres dépresseurs du système nerveux central, dont l'alcool.

Traitement

Dans la plupart des cas, une surveillance des signes vitaux s'avère nécessaire.

En cas de surdosage, une attention particulière doit être accordée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

En cas de surdosage, des vomissements doivent être induits si le patient est conscient (dès que possible et, dans tous les cas, dans l'heure suivant l'administration orale du midazolam). Si le patient est inconscient, un lavage gastrique doit être effectué tout en protégeant les voies respiratoires. Si le lavage gastrique n'est pas efficace, du charbon activé doit être administré afin de réduire l'absorption.

Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, est indiqué en cas d'intoxication sévère accompagnée de dépression respiratoire ou de coma. Ce traitement doit être uniquement administré sous étroite surveillance. La demi-vie du flumazénil est courte (environ une heure), ce qui nécessite une surveillance après la disparition de l'effet de ce produit. Une extrême prudence s'impose lors de l'utilisation du flumazénil en cas de surdosage d'un patient consécutif à l'administration concomitante de différents médicaments et chez des patients épileptiques déjà traités par benzodiazépines. Le flumazénil ne doit être utilisé qu'avec une extrême prudence chez les patients traités par des antidépresseurs tricycliques ou des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène, et chez les patients présentant des anomalies à l'ECG (allongement du QRS ou de l'intervalle QT).

Interactions pharmacocinétiques

Le midazolam étant principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A4, les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent, respectivement, augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques. Par conséquent, les effets cliniques du midazolam peuvent être augmentés ou diminués et sa durée d'action peut être prolongée ou raccourcie. Une surveillance attentive des effets cliniques et des signes vitaux du patient est donc recommandée après l'administration de midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique.

En cas d'inhibition ou d'inhibition irréversible du CYP3A4, l'effet sur la pharmacocinétique du midazolam peut persister plusieurs jours ou plusieurs semaines après l'administration du modulateur du CYP3A4 (clarithromycine, érythromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, vérapamil, diltiazem, atorvastatine, aprépitant, par exemple).

En cas d'administration concomitante avec l'éthinylestradiol et le norgestrel (utilisés comme contraceptifs oraux), l'exposition au midazolam n'est pas significativement altérée.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole.

Inhibiteurs de la protéase du VIH : saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase, y compris associations contenant du ritonavir.

Antibiotiques macrolides : clarithromycine, érythromycine, télithromycine, roxithromycine ; la roxithromycine augmente de 30 % la demi-vie terminale du midazolam administré par voie orale sous forme de comprimés.

Inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil ; le vérapamil et le diltiazem multiplient les concentrations plasmatiques du midazolam oral par 3 et 4, respectivement, et augmentent sa demi-vie terminale de 41 % et 49 %, respectivement.

Antagonistes de la substance P : aprépitant ; l'aprépitant entraîne une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques de midazolam oral. La concentration plasmatique est multipliée par 3,3 après 80 mg/jour d'aprépitant et sa demi-vie terminale par un facteur de 2 environ.

Antagonistes H2 : cimétidine, ranitidine.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : fluvoxamine.

Médicaments anticholinergiques : propivérine.

Autres médicaments (atorvastatine, néfazodone, aprépitant, ivacaftor).

Substances végétales : jus de pamplemousse, Echinacea purpurea, rhizome du curcuma.

Inducteurs du CYP3A4 :

Antibiotiques de rifamycine : rifampicine ; la rifampicine réduit la concentration plasmatique du midazolam oral de 96 % chez les sujets sains, avec une disparition presque totale des effets psychomoteurs du midazolam.

Médicaments antiépileptiques : carbamazépine, phénytoïne ; l'administration répétée de carbamazépine ou de phénytoïne réduit la concentration plasmatique du midazolam oral jusqu'à 90 % et diminue la demi-vie terminale de 60 %.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse : éfavirenz ; le rapport α-hydroxymidazolam (métabolite généré par le CYP3A4) est multiplié par un facteur de cinq par rapport au midazolam, ce qui confirme l'effet inducteur de l'éfavirenz sur le CYP3A4.

Millepertuis (Hypericum perforatum).

Le midazolam n'est pas connu pour modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante du midazolam avec d'autres agents sédatifs/hypnotiques et des dépresseurs du système nerveux central est susceptible d'augmenter la sédation et la dépression respiratoire.

Ces agents sédatifs/hypnotiques comprennent l'alcool (y compris les médicaments contenant de l'alcool), les opiacés/opioïdes (utilisés comme antalgiques, antitussifs ou traitements substitutifs), les antipsychotiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l'étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques, les antiépileptiques et les antihypertenseurs d'action centrale. Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques par inhalation.

L'effet combiné de l'alcool et du midazolam doit être strictement évité, et la consommation d'alcool doit être strictement évitée lors de l'administration de midazolam .

Le midazolam doit être administré uniquement par des professionnels de santé dans un lieu totalement équipé pour la surveillance et le maintien des fonctions cardio-respiratoires, et par des personnes formées spécifiquement à la reconnaissance et à la prise en charge des événements indésirables attendus et ayant l'expérience de la réanimation cardio-respiratoire. Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères ont été rapportés. Ces effets étaient : dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou arrêt cardiaque. De tels incidents menaçant le pronostic vital surviennent plus volontiers lorsqu'une dose élevée est administrée.

Administration à des patients à haut risque

Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique car il peut aggraver la dépression respiratoire.

Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale chronique. Le midazolam ou son métabolite peut s'accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une insuffisance hépatique, et la clairance du midazolam peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Le midazolam par voie orale doit être utilisé avec prudence chez les patients en mauvaise santé générale car ils sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines sur le système nerveux central.

Modification de l'élimination du midazolam

Le midazolam oral doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par des médicaments connus pour inhiber ou induire le CYP3A4 .

Utilisation concomitante d'alcool/de dépresseurs du système nerveux central

L'utilisation combinée de midazolam et d'alcool et/ou de dépresseurs du système nerveux central doit être évitée. Une telle association est susceptible d'augmenter les effets cliniques du midazolam, ce qui peut provoquer une sédation profonde ou une dépression respiratoire cliniquement significative .

Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie

A l'instar des autres benzodiazépines, le midazolam doit être évité chez les patients présentant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.

Amnésie

Le midazolam peut provoquer une amnésie antérograde.

Conditions de sortie

Les patients ayant reçu du midazolam doivent être accompagnés d'un adulte à leur sortie de la salle de soins et quitter la salle de soins uniquement après avoir obtenu l'autorisation du médecin.

Excipients

Pour une dose unique recommandée de 0,25 mg/kg (et avec une dose maximale de midazolam de 20 mg), la quantité correspondante de γ-cyclodextrine est de 10 mg/kg (avec une dose maximale de 800 mg). Cette quantité de γ-cyclodextrine est inférieure à la dose quotidienne autorisée (200 mg/kg/jour, et 20 mg/kg/jour pour les enfants de moins de deux ans). Par conséquent, même si OZALIN était administré par erreur à la dose de 0,5 mg/kg, la quantité de γ-cyclodextrine ne dépasserait pas la dose quotidienne autorisée.

Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol (alcool), inférieures à 100 mg par ampoule.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».