Résumé des caractéristiques du médicament - ZAVESCA

ZAVESCA 100 mg, gélule est indiqué pour le traitement par voie orale des patients adultes atteints de la maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée.

Maladie de Gaucher de type 1

La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié à l'absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomal de cette substance et une pathologie étendue. Le miglustat est un inhibiteur de la glucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glucolipides. In vitro, la glucosyl-céramide synthétase est inhibée par le miglustat avec une IC₅₀ de 20-37µM. De plus, l'activité inhibitrice sur une glucosylceramidase non lysosomiale a été démontrée expérimentalement in vitro. L'action inhibitrice sur la glucosyl- céramide synthétase justifie l'utilisation d'une thérapie de réduction du substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.

L'étude pivot avec le miglustat a été conduite chez des patients ne pouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE. Parmi les raisons responsables de la non administration de la TRE, on note l'influence des perfusions intraveineuses et les difficultés de l'accès aux veines. Vingt-huit patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont été inclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ont achevé l'étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foie était de 12,1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19,0%. Une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,26 g/dl et une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8,29 x 10⁹/l ont été observées. Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir du miglustat conformément à un protocole thérapeutique optionnel d'extension. Le bénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois. Après 3 ans d'un traitement continu par le miglustat, les diminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17,5% et de 29,6%. On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 22,2 x 10⁹/l et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0,95 g/dl.

Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels un traitement par TRE avait été administré pendant au moins 2 ans ; ils ont été randomisés en trois groupes de traitement : poursuite par l'imiglucérase, association de l'imiglucérase et le miglustat, et substitution de l'imiglucérase par le miglustat. Cette étude randomisée et contrôlée a été réalisée pendant une période de 6 mois, suivie d'une extension d'une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patients recevaient du le miglustat en monothérapie. Au cours des 6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par le miglustat, le volume du foie et de la rate et le taux d'hémoglobine sont restés inchangés. Chez certains patients, les diminutions de la numération plaquettaire et les augmentations de l'activité de la chitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec le miglustat pouvait ne pas maintenir le même contrôle de l'activité de la maladie chez tous les patients. Vingt-neuf patients ont poursuivi le traitement dans la période d'extension. En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle de la maladie était inchangé après 18 et 24 mois de traitement en monothérapie par le miglustat (20 et 6 patients, respectivement). Aucun patient n'a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher de type 1 après la substitution par le miglustat en monothérapie.

Une dose quotidienne totale de 300 mg de miglustat répartie en trois doses a été utilisée dans les deux études ci-dessus. Une étude complémentaire de monothérapie par le miglustat a été réalisée chez 18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacité réduite par rapport à une dose journalière totale de 300 mg. Une étude en ouvert, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu une TRE pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. Les patients ont été mis sous monothérapie de miglustat à la posologie de 100 mg 3 fois par jour. Le volume du foie (critère principal d'efficacité) est resté inchangé entre le moment de l'initiation du traitement et la fin du traitement. Le traitement par miglustat a été arrêté prématurément chez 6 patients en raison d'un risque potentiel d'aggravation de la maladie, comme défini dans le protocole de l'étude. Treize patients ont 9 arrêté leur traitement en raison d'un événement indésirable. De légères diminutions moyennes du taux d'hémoglobine [- 0,95 g/dL (IC 95%: –1,38, –0,53)] et de la numération plaquettaire [-44,1 × 10⁹ /L (IC 95%: –57,6, –30,7] ont été observées entre l'initiation du traitement et la fin de l'étude. Vingt et un patients ont terminé les 24 mois de traitement par miglustat. Parmi ces patients, 18 patients répondaient, à l'initiation du traitement, aux objectifs thérapeutiques pour ce qui concerne le volume du foie et de la rate, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, et tous ces objectifs thérapeutiques ont été maintenus à 24 mois chez 16 patients.

Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traités par 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n=72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeur du Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire et au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0,1 unité par rapport à la valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des patients ayant eu des mesures longitudinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement, aucun cas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n'a été observé.

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été évalués chez les volontaires sains, un petit nombre de patients souffrant de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients atteints d'une affection par le VIH, et chez des adultes, adolescents, et enfants atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C ou de maladie de Gaucher de type 3.

La cinétique du miglustat semble linéaire par rapport à la dose et non temps- dépendante.

Chez les volontaires sains, le miglustat est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l'administration de la dose. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. L'administration concomitante de nourriture réduit le taux d'absorption (la C_max a diminué de 36% et le t_max retardé de 2 heures) mais n'a aucun effet statistiquement significatif sur le niveau d'absorption du miglustat (l'ASC a diminué de 14%).

Le volume apparent de distribution du miglustat est de 83 l. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Le miglustat est principalement éliminé par excrétion rénale, avec une élimination dans les urines de médicament sous forme inchangée de 70 à 80% de la dose administrée. La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6-7 heures.

Après administration d'une dose unique de 100 mg de miglustat marqué au C¹⁴ chez des volontaires sains, 83% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 12% dans les fèces. Plusieurs métabolites ont été identifiés dans l'urine et les fèces. Le métabolite retrouvé en plus grande quantité dans l'urine était le miglustat glucuronide avec une quantité de 5% de la dose administrée. La demivie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 heures suggérant la présence d'un ou plusieurs métabolites avec une très longue demi-vie. Ce métabolite n'a pas encore été identifié, mais peut s'accumuler et atteindre des concentrations excédant celles du miglustat à l'état d'équilibre.

Le profil de pharmacocinétique du miglustat est similaire chez les patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1, comparé aux volontaires sains.

Population pédiatrique

Des données de pharmacocinétiques ont été obtenues chez des enfants atteints de maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans. Une posologie chez l'enfant de 200 mg 3 fois par jour ajustée à la surface corporelle a montré des valeurs de C_max et de SSCɽ qui étaient approximativement deux fois celles obtenues après l'administration de 100 mg 3 fois par jour chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, ce qui est en accord avec la pharmacocinétique dose-linéaire du miglustat. Au point d'équilibre, la concentration du miglustat dans le liquide cérébrospinal de 6 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 3 était de 31,4% à 67,2% de celle dans le plasma. Des données limitées chez des patients souffrant de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale ont indiqué que la CL/F diminuait de manière inversement proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Les données chez l'insuffisant rénal sévère sont limitées à deux patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 18 et 29 ml/min et ne peuvent être extrapolées pour des valeurs inférieures. Ces données semblent indiquer une diminution de la CL/F d'au moins 70% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

Parmi toutes les données disponibles, aucun rapport significatif ni aucune tendance n'ont été observés entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et les variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, ni chez les personnes âgées (> 70 ans).

Résumé du profil de sécurité

Dans 11 essais cliniques, 247 patients ont été traités pour différentes indications par miglustat à des posologies de 50 à 200 mg 3 fois par jour pendant une durée moyenne de 2,1 ans. Parmi ces patients, 132 présentaient la maladie de Gaucher de type 1 et 40 avaient une maladie de Niemann-Pick type C. Les événements indésirables étaient, en général, de sévérité légère à modérée et survenaient avec une fréquence similaire quelles que soient l'indication et la posologie étudiées.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés à partir des études cliniques et des notifications spontanées, survenant chez plus de 1 % des patients, sont présentés dans le tableau ci- dessous, par classe de systèmes d'organes et fréquence (très fréquent: ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100, < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1000 à < 1/100, rare ≥ 1/10000 à < 1/1000, très rare < 1/10000. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents	Thrombocytopénie
Affections du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents	Perte de poids, perte d'appétit
Affections psychiatriques
Fréquents	Dépression, insomnie, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Très fréquents	Tremblements
Fréquents	Neuropathie périphérique, ataxie, amnésie, paresthésie, hypoesthésie, céphalée, étourdissements
Affections gastro-intestinales
Très fréquents	Diarrhée, flatulence, douleur abdominale
Fréquents	Nausées, vomissements, distension/trouble abdominal(e), constipation, dyspepsie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents	Spasmes musculaires, faiblesse musculaire
Troubles généraux et aux sites d'administration
Fréquents	Fatigue, asthénie, frissons et malaise
Investigations
Fréquents	Etudes de la conduction nerveuse anormale

Description de certains effets indésirables

Une perte pondérale a été rapportée chez 55% des patients. La prévalence maximale a été observée entre 6 et 12 mois.

Le miglustat a été étudié dans des indications pour lesquelles certains événements rapportés comme effets indésirables, tels que des symptômes/signes neurologiques et neuropsychologiques, des troubles cognitifs et des thrombocytopénies pourraient également être dus aux conditions sous-jacentes.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du miglustat chez la femme enceinte. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Le miglustat traverse le placenta et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, ZAVESCA 100 mg, gélule ne doit pas être pris chez les femmes qui allaitent.

Fécondité

Jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles, il est recommandé aux patients de sexe masculin souhaitant concevoir un enfant d'arrêter leur traitement par ZAVESCA 100 mg, gélule et de maintenir une méthode de contraception fiable pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées.

Symptômes

Aucun symptôme aigu de surdosage n'a été identifié. Le miglustat a été administré à des doses allant jusqu'à 3000 mg/jour pendant six mois chez des patients VIH positifs au cours des essais cliniques. Parmi les effets indésirables observés, ont été notés une neutropénie, des étourdissements et une paresthésie. Une leucopénie et une neutropénie ont également été observées dans un groupe similaire de patients recevant une dose de 800 mg/jour ou plus.

Prise en charge

En cas de surdosage une prise en charge médicale générale est recommandée.

Des données limitées semblent indiquer que la co-administration de miglustat et de l'imiglucérase en remplacement enzymatique, chez les patients atteints de maladie de Gaucher de type 1, peut entraîner une réduction de l'exposition au miglustat (des réductions d'environ 22% de la C_max et de 14% de l'ASC ont été observées dans un essai de petite taille en groupes parallèles). Cette étude indiquait également que le miglustat n'a pas ou peu d'effet sur la pharmacocinétique de l'imiglucérase.