Résumé des caractéristiques du médicament - ZONISAMIDE

Zonisamide Pharmaki Generics est indiqué :

en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire, chez les patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée ;

en association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus.

L'effet anticonvulsivant du zonisamide a été évalué sur différents modèles, chez plusieurs espèces présentant des crises induites ou naturelles, et le zonisamide semble agir comme un antiépileptique à large spectre chez ces modèles. Le zonisamide prévient les convulsions lors du test de l'électrochoc maximal et limite l'extension de la crise, notamment la propagation des convulsions du cortex à la structure subcorticale et il supprime l'activité focale épileptogène. Toutefois, contrairement à la phénytoïne et à la carbamazépine, le zonisamide agit essentiellement sur les crises ayant pour origine le cortex.

Absorption

Après administration orale, le zonisamide est presque complètement absorbé, les pics sériques ou plasmatiques étant généralement atteints en 2 à 5 heures. Le métabolisme de premier passage est considéré comme négligeable. La biodisponibilité absolue est estimée à près de 100 %. La biodisponibilité orale n'est pas affectée par les aliments, mais le délai d'obtention des concentrations maximales plasmatiques et sériques peut être prolongé.

Les valeurs ASC et C_max du zonisamide augmentent de manière pratiquement linéaire après administration d'une dose unique allant de 100 mg à 800 mg ou de doses répétées allant de 100 mg à 400 mg. L'augmentation à l'état d'équilibre a été légèrement supérieure à ce qui était attendu pour la dose utilisée, probablement en raison de la liaison saturable du zonisamide aux érythrocytes. L'état d'équilibre a été atteint en 13 jours. Une accumulation légèrement supérieure à ce qui était attendu est observée après administration d'une dose unique.

Distribution

Chez l'homme, le zonisamide est lié aux protéines plasmatiques dans une proportion de 40 à 50%, et des études in vitro montrent que cette liaison n'est pas affectée par la présence de différents agents antiépileptiques (à savoir phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine et valproate de sodium). Le volume de distribution apparent est d'environ 1,1 à 1,7 l/kg chez l'adulte, ce qui indique que le zonisamide a une large distribution tissulaire. Les rapports érythrocytes/plasma sont voisins de 15 à faibles concentrations et de 3 à des concentrations plus élevées.

Biotransformation

Le zonisamide est métabolisé essentiellement par un mécanisme de clivage réducteur par le CYP3A4 de l'anneau benzisoxazole de la molécule mère pour former le 2-sulfamoylacétyl phénol (SMAP), ainsi que par N-acétylation. La molécule mère et le SMAP peuvent de plus faire l'objet d'une glucuroconjugaison. Les métabolites, qui n'ont pas pu être détectés dans le plasma, sont dépourvus d'action anticonvulsivante. Le zonisamide ne semble pas induire son propre métabolisme.

Élimination

Après administration orale, la clairance apparente du zonisamide à l'état d'équilibre est d'environ 0,7 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale d'environ 60 heures en l'absence d'inducteurs du CYP3A4. La demi-vie d'élimination est indépendante de la dose, et elle n'est pas affectée par des administrations répétées. La variation des concentrations sériques ou plasmatiques entre deux prises est faible (inférieure à 30 %). L'excrétion des métabolites du zonisamide et du médicament sous forme inchangée se fait principalement par la voie urinaire. La clairance rénale du zonisamide sous forme inchangée est relativement faible (3,5 ml/mn environ ; 15 à 30 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée.

Linéarité/non linéarité

L'exposition au zonisamide augmente au cours du temps jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint, en 8 semaines environ. Si l'on compare la même dose, les sujets d'un poids supérieur semblent avoir des concentrations sériques plus basses à l'état d'équilibre mais cet effet est relativement modeste.

L'âge (12 ans et plus) et le sexe, après ajustement en fonction du poids, n'ont pas d'effet apparent sur l'exposition au zonisamide chez des patients épileptiques pendant l'administration à l'état d'équilibre.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose des antiépileptiques, y compris des inducteurs du CYP3A4.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le zonisamide diminue la fréquence moyenne des crises par période de 28 jours et la diminution est proportionnelle (log-linéaire) à la concentration moyenne du médicament.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique : il n'existe pas d'études suffisantes de la pharmacocinétique du zonisamide chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Personnes âgées : aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zonisamide n'a été observée entre des sujets jeunes (21 à 40 ans) et des sujets âgés (65 à 75 ans).

Population pédiatrique (5-18 ans) : des données limitées indiquent qu'après l'obtention d'un état d'équilibre suivant l'administration de doses de 1 mg/kg, 7 mg/kg ou 12 mg/kg par jour en plusieurs prises, les paramètres pharmacocinétiques chez l'enfant et l'adolescent sont comparables à ceux observés chez l'adulte, après ajustement en fonction du poids.

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques, Zonisamide a été administré à plus de 1 200 patients, dont plus de 400 ont reçu le médicament pendant un an au moins. Il existe de plus une grande expérience post-commercialisation du zonisamide au Japon depuis 1989 et aux États-Unis depuis 2000.

À noter que Zonisamide est un dérivé du benzisoxazole contenant un groupement sulfamide. Les effets indésirables graves d'origine immunitaire qui sont associés aux médicaments contenant un groupement sulfamide incluent des éruptions cutanées, des réactions allergiques et des troubles hématologiques graves, dont des anémies aplasiques, pouvant être fatales dans de très rares cas .

Les effets indésirables les plus fréquents observés dans les études contrôlées de Zonisamide administré en association ont été somnolence, vertiges et anorexie. Dans une étude randomisée contrôlée visant à comparer le zonisamide en monothérapie à la carbamazépine à libération prolongée, les effets indésirables les plus fréquents ont été une diminution du taux de bicarbonates, une diminution de l'appétit et une perte de poids. L'incidence de taux sériques de bicarbonate anormalement faibles (diminution à moins de 17 mEq/l et de plus de 5 mEq/l) a été de 3,8 %. L'incidence de diminutions marquées du poids de 20 % ou plus a été de 0,7 %.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à Zonisamide qui ont été observés lors des études cliniques et notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les fréquences sont présentées comme suit :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Tableau 4. Effets indésirables associés à Zonisamide Pharmaki Generics rapportés dans les essais cliniques du traitement en association et dans le cadre du suivi de pharmacovigilance après commercialisation

Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP : Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) ont également été décrits chez des sujets traités par Zonisamide Pharmaki Generics.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans une étude randomisée contrôlée en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée

† MedDRA version 13.1

Informations complémentaires pour les populations particulières

Sujets âgés

Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés a montré une fréquence de notification d'œdème périphérique et de prurit relativement plus élevée que dans la population adulte.

L'examen des données de pharmacovigilance semble indiquer que les patients âgés de 65 ans et plus signalent une plus grande fréquence des effets suivants par rapport à la population générale : syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (SHM).

Population pédiatrique

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes. Sept décès (1,5 % ; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés chez 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée) : 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement, 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins une valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane, 188 jours).

Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'hypohidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥ 10 % du poids a été de 10,7 % . Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonisamide Pharmaki Generics et pendant un mois après l'arrêt du traitement.

Zonisamide Pharmaki Generics ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer qui n'utilise pas de contraception efficace, à moins d'une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer traitées par le zonisamide doivent recevoir l'avis médical d'un spécialiste. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent consulter leur spécialiste pour réévaluer le traitement par le zonisamide et envisager d'autres options thérapeutiques.

Comme avec tous les médicaments antiépileptiques, le traitement doit toujours être arrêté progressivement pour éviter la survenue intercurrente de crises qui peuvent avoir des conséquences graves pour la mère et pour l'enfant à naître. Le risque d'anomalie congénitale est multiplié par 2 ou 3 pour les enfants des femmes traitées par un traitement antiépileptique. Les anomalies les plus fréquemment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et une anomalie du tube neural. Un traitement comportant plusieurs médicaments antiépileptiques peut être associé à un risque accru de malformations congénitales comparativement à une monothérapie.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de zonisamide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Les données obtenues à partir d'un registre suggèrent une augmentation de la proportion d'enfants de faible poids de naissance (FPN), prématurés ou petits pour l'âge gestationnel (PAG). Ces augmentations sont de l'ordre de 5 à 8 % pour les enfants de FPN, de 8 à 10 % pour ceux nés prématurément et de 7 à 12 % pour ceux PAG, tous ces pourcentages ayant été comparés avec ceux de mères traitées par de la lamotrigine en monothérapie.

Zonisamide Pharmaki Generics ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, à moins d'une nécessité absolue et uniquement si le bénéfice potentiel est considéré comme justifiant le risque pour le fœtus. En cas de traitement par Zonisamide Pharmaki Generics pendant la grossesse, les patientes doivent être bien informées du risque potentiel pour le fœtus et l'utilisation de la dose minimale efficace et une surveillance étroite sont conseillées.

Allaitement

Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Zonisamide Pharmaki Generics. Compte tenu de la persistance prolongée dans l'organisme, l'allaitement ne doit être repris qu'un mois après l'arrêt du traitement par Zonisamide Pharmaki Generics.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du zonisamide sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des modifications des paramètres de fertilité .

Des cas de surdosages accidentels et intentionnels ont été décrits chez des patients adultes et pédiatriques. Dans certains cas, le surdosage a été asymptomatique, notamment en cas de vomissements ou de lavage gastrique précoces. Dans d'autres cas, le surdosage s'est accompagné de symptômes tels que somnolence, nausées, gastrite, nystagmus, myoclonies, coma, bradycardie, diminution de la fonction rénale, hypotension et dépression respiratoire. Une concentration plasmatique très élevée de zonisamide (100,1 μg/ml) a été observée 31 heures environ après qu'un patient ait pris des doses excessives de zonisamide et de clonazépam ; le surdosage a provoqué un coma et une dépression respiratoire mais le patient a repris connaissance cinq jours plus tard sans séquelles.

Traitement

Il n'existe pas d'antidotes spécifiques pour les surdosages par le zonisamide. En cas de suspicion de surdosage récent, il peut être indiqué de pratiquer un lavage gastrique ou de déclencher des vomissements, en prenant les précautions habituelles pour protéger les voies aériennes. Il est recommandé d'instaurer un traitement symptomatique de soutien des fonctions vitales, avec monitorage fréquent des signes vitaux et surveillance étroite du patient. Le zonisamide possède une demi-vie d'élimination longue et ses effets peuvent donc être durables. Bien qu'elle n'ait pas été étudiée formellement pour le traitement d'un surdosage, l'hémodialyse a fait baisser les concentrations plasmatiques de zonisamide chez un patient présentant une diminution de la fonction rénale, et elle peut être envisagée pour le traitement d'un surdosage en cas d'indication clinique.

Effet de Zonisamide Pharmaki Generics sur les isoenzymes du cytochrome P450

Les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ne montrent pas d'inhibition, ou une inhibition faible (inférieure à 25 %), des isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 à des concentrations de zonisamide environ deux fois supérieures ou plus aux concentrations sériques libres cliniquement efficaces. Par conséquent, il est peu probable que Zonisamide Pharmaki Generics affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments par des mécanismes faisant intervenir le cytochrome P450, comme cela a été démontré in vivo pour la carbamazépine, la phénytoïne, l'éthinylestradiol et la désipramine.

Risques d'interaction de Zonisamide Pharmaki Generics avec d'autres médicaments

Médicaments antiépileptiques

Chez les patients épileptiques, l'administration de Zonisamide à l'état d'équilibre n'a pas provoqué d'effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.

Contraceptifs oraux

Dans les études cliniques menées sur des sujets sains, l'administration de Zonisamide à l'état d'équilibre n'a pas eu d'effet sur les concentrations sériques d'éthinylestradiol ou de noréthistérone d'un contraceptif oral combiné.

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

Zonisamide Pharmaki Generics doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels que le topiramate et l'acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure la possibilité d'une interaction pharmacodynamique .

Chez les patients pédiatriques, Zonisamide Pharmaki Generics ne doit pas être utilisé en association avec d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate et l'acétazolamide .

Substrats de la P-gp

Une étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une CI50 de 267 μmol/l et qu'il peut théoriquement affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d'être prudent lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par le zonisamide ou d'une modification de la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. digoxine, quinidine).

Risque d'interactions médicamenteuses sur Zonisamide Pharmaki Generics

Dans des études cliniques, l'administration concomitante de lamotrigine n'a pas eu d'effet apparent sur la pharmacocinétique du zonisamide. L'association de Zonisamide Pharmaki Generics avec d'autres médicaments qui peuvent induire une lithiase urinaire peut augmenter le risque d'apparition de calculs rénaux ; l'administration concomitante de ces médicaments doit donc être évitée.

Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par les N-acétyl-transférases et par conjugaison avec l'acide glucuronique ; les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide :

Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque Zonisamide Pharmaki Generics est ajouté au traitement en cours ; cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d'arrêt, d'ajustement de la posologie ou d'instauration d'un traitement par des antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d'adapter la posologie de Zonisamide Pharmaki Generics. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l'administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et les posologies de Zonisamide Pharmaki Generics et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.

Inhibition du CYP3A4 : sur la base des données cliniques, les inhibiteurs connus du CYP3A4, spécifiques et non spécifiques, ne semblent pas avoir d'effet cliniquement significatif sur les paramètres d'exposition pharmacocinétique du zonisamide. L'administration à l'état d'équilibre de kétoconazole (400 mg/jour) ou de cimétidine (1 200 mg/jour) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du zonisamide administré en dose unique à des volontaires sains. Par conséquent, il ne devrait pas être nécessaire de modifier les posologies de Zonisamide Pharmaki Generics en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs connus du CYP3A4.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.