Résumé des caractéristiques du médicament - ALEXAN^®

Induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë chez l'adulte et d'autres leucémies aiguës chez l'adulte et l'enfant, notamment la prophylaxie et le traitement d'une atteinte du SNC (leucémie méningée).

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui inhibe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique, spécifiquement dans la phase S du cycle cellulaire. Elle possède aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l'action primaire de la cytarabine est l'inhibition de la synthèse de la désoxycytidine, via son métabolite triphosphate actif, l'arabinofuranosylcytosine triphosphate ARA-CTP, bien que l'inhibition des kinases cytidyliques et l'incorporation du composé dans les acides nucléiques peut également jouer un rôle dans ses effets cytostatiques et ses actions cytocides.

Des protocoles posologiques avec des doses élevées de cytarabine peuvent surmonter la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus aux doses habituelles. Plusieurs mécanismes semblent être impliqués dans cette résistance :

augmentation de la quantité de substrat

augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP, puisqu'il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

Administration intraveineuse

Biotransformation

La cytarabine subit une désamination, qui la transforme en arabinofuranosyl uracile dans le foie et les reins. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être aussi par le rein.

Elimination

Après administration intraveineuse chez l'homme, 5,8 % seulement des doses administrées sont éliminées sous forme inchangée dans l'urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose est éliminée sous forme de produit désaminé inactif, l'arabinofuranosyluracil (ARA-U).

Après une administration intraveineuse unique à dose élevée, en l'espace de 15 minutes, les concentrations sanguines chutent jusqu'à des taux non mesurables chez la plupart des patients. Chez certains patients, le médicament est présent dans la circulation dès 5 minutes après l'injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine à dose élevée induit un pic plasmatique 200 fois plus élevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec un protocole thérapeutique à dose élevée, le pic du métabolite inactif, l'ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec les doses élevées de cytarabine qu'avec les doses habituelles. Après une perfusion intraveineuse à dose élevée de 1-3 g de cytarabine/m², le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d'environ 100-300 nanogrammes/ml.

Administration sous-cutanée

Absorption

Le pic plasmatique est atteint environ 20-60 minutes après une injection sous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injection SC est nettement inférieur à celui obtenu après une administration IV.

Les événements indésirables suivants ont été associés au traitement avec la cytarabine :

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)

Rare (≥1/10 000 à <1/1000)

Très rare (<1/10 000),

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

La plupart des effets indésirables fréquents sont des nausées, des vomissements, de la diarrhée, de la fièvre, des éruptions cutanées, de l'anorexie, de l'inflammation orale et anale ou une ulcération, et un dysfonctionnement hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique: Parce que la cytarabine est un suppresseur de la moelle osseuse, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, mégaloblastose et réticulocytes réduits peut être prévu à la suite de son administration. La sévérité de ces réactions sont dose et programme dépendant. Les changements cellulaires dans la morphologie de la moelle osseuse et des atteintes périphériques peuvent être attendus.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique) :

Fièvre, malaise, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si ces derniers s'avèrent efficaces, le traitement par la cytarabine pourra être poursuivi.

Les effets indésirables associés à un traitement à la cytarabine à dose élevée, autres que ceux observés avec des doses classiques, sont les suivants :

Infections et infestations:

Sepsis, abcès du foie

Toxicité hématologique :

Pancytopénie sévère pouvant durer 15-25 jours, avec une aplasie médullaire plus sévère que celle observée avec des doses classiques.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par des doses élevées de cytarabine, des symptômes d'atteinte cérébrale ou cérébelleuse tels que modifications de la personnalité, vigilance altérée, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus, céphalées, confusion, somnolence, sensations vertigineuses, coma, convulsions, moteur périphérique et neuropathies sensorielles apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. L'incidence chez les personnes âgées (>55 ans) peut être encore plus élevée. D'autres facteurs de prédisposition sont les insuffisances hépatiques et rénales, un traitement antérieur du SNC (par ex. radiothérapie) et l'alcoolisme. Les troubles du SNC sont dans la plupart des cas réversibles.

Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par la cytarabine – administrée à haute dose par voie IV – est associé à un autre traitement toxique pour le SNC tel qu'une radiothérapie ou une dose élevée.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :

On a rapporté des lésions réversibles de la cornée et une conjonctivite hémorragique. Il est possible de prévenir ou de réduire ces phénomènes en administrant un corticoïde par voie ophtalmique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Les signes cliniques comme présents dans l'œdème pulmonaire / SDRA (syndrome de détresse respiratoire de l'adulte) peuvent se développer, en particulier dans la thérapie à forte dose. La réaction est probablement due à une lésion alvéolo-capillaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences (indiquées comme 10-26% dans différentes publications), étant donné que les patients ont généralement été en rechute où d'autres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.

Une pneumopathie interstitielle diffuse sans cause évidente qui aurait pu être lié à la cytarabine a été rapportée chez des patients traités avec des doses expérimentales intermédiaires de cytarabine (1 g/m²) avec et sans d'autres agents chimiothérapeutiques (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).

Un syndrome de détresse respiratoire soudaine, progressant rapidement vers un œdème pulmonaire et une cardiomégalie radiologiquement prononcée a été rapporté après un traitement à haute dose expérimentale avec la cytarabine utilisé pour le traitement de la leucémie en rechute; une issue fatale a été rapportée.

Affections gastro-intestinales :

Nécrose gastro-intestinale, colite nécrosante, ulcération gastro-intestinale (y compris pneumatosis cystoides intestinalis conduisant à une péritonite).

Particulièrement en cas de traitement par des posologies élevées de cytarabine, des réactions plus graves peuvent apparaître en plus des symptômes courants. Une perforation ou une nécrose intestinale accompagnée d'un iléus et d'une péritonite ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :

Des cas de dommages hépatiques avec une augmentation de l'hyperbilirubinémie, d'hépatomégalie, de syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à dose élevée.

Affection de la peau et du tissu sous-cutané:

Eruption cutanée conduisant à la desquamation, alopécie.

Autres :

Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie avec mort subséquente et une rhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas d'anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s'est produit immédiatement après l'administration intraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en perfusion. Il est recommandé d'administrer des glucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie .

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, dans n'importe quel endroit du corps, peuvent être associées à l'utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs après des doses immunosuppressives qui affectent l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être bénignes, mais peuvent être graves et parfois mortelles

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement. Étant donné que la cytarabine a un potentiel mutagène qui pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains, les hommes qui suivent un traitement par cytarabine et leur partenaire devraient être invités à utiliser une méthode de contraception fiable pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement.

Grossesse

La cytarabine s'est avérée tératogène chez certaines espèces animales. L'utilisation de la cytarabine chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de le devenir doit se faire uniquement après avoir soigneusement évalué les bénéfices et les risques potentiels de ce traitement.

En raison du risque d'anomalies avec un traitement cytotoxique, en particulier pendant le premier trimestre, une patiente qui est ou qui peut être enceinte pendant le traitement avec cytarabine doit être informé du risque potentiel pour le fœtus et de m'impact pour la poursuite de la grossesse. Il y a un risque certain, mais considérablement réduit si le traitement est initié au cours du deuxième ou troisième trimestre. Bien que les nourrissons normaux ont été délivrés à des patientes traitées dans les trois trimestres de la grossesse, le suivi de ces enfants serait souhaitable.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves de cytarabine chez les nourrissons, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Ce médicament ne doit pas être administré à des femmes enceintes ou allaitantes.

Fertilité

On ne dispose pas d'études sur la fécondité permettant d'évaluer la reprotoxicité de la cytarabine. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chez les patients traités avec la cytarabine, particulièrement en association avec des médicaments alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la posologie et à la durée du traitement ; ils peuvent être irréversibles .

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la cytarabine.

Des doses de 4,5 g/m² par perfusion IV sur 1 heure toutes les 12 heures ont provoqué une toxicité irréversible et mortelle au niveau du système nerveux central.

Le traitement d'un surdosage comporte les mesures suivantes : arrêt du traitement, suivi par une prise en charge de la myélosuppression notamment par le biais d'une transfusion de sang total ou de plaquettes, ainsi qu'une antibiothérapie si nécessaire. La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5-Fluorocytosine

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine étant donné que l'efficacité de la 5- fluorocytosine s'est révélée abolie avec un tel traitement.

Digoxine

Des diminutions réversibles de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre et de l'excrétion rénale des glucosides ont été observées chez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et des protocoles de chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associés ou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Les concentrations plasmatiques de digitoxine à l'état d'équilibre ne semblent pas être modifiées. Par conséquent, une surveillance des taux plasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant des protocoles similaires de polychimiothérapie. Le recours à la digitoxine pourra être envisagé en alternative chez ces patients.

Gentamicine

Une étude d'interaction in vitro entre la gentamicine et la cytarabine a révélé un antagonisme lié à la cytarabine en ce qui concerne la sensibilité des souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine et traités par gentamycine pour une infection à K. pneumoniae, une absence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluer le traitement antibiotique.

Utilisation de cytarabine, seule ou en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs

Étant donné l'effet immunosuppresseur de la cytarabine, des infections (virales, bactériennes, mycosiques, parasitaires ou saprophytes) en tout lieu de l'organisme, peuvent être associées à l'utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, après l'administration de posologies immunosuppressives qui affectent l'immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être bénignes mais également graves et parfois mortelles.