Résumé des caractéristiques du médicament - Cyclophosphan

Le cyclophosphamide peut être utilisé seul ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques, selon l'indication. Le cyclophosphamide est indiqué pour le traitement de :

leucémie lymphocytaire chronique (LLC),

leucémie lymphocytaire aiguë (LLA),

pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë, de la leucémie myélogène chronique et de la leucémie myélogène aiguë : en association avec une irradiation totale du corps ou le busulfan,

lymphome de Hodgkin, lymphome non hodgkinien et myélome multiple,

cancer métastatique de l'ovaire et du sein,

traitement adjuvant du cancer du sein,

sarcome d'Ewing,

cancer bronchique à petites cellules,

neuroblastome avancé ou métastatique,

maladies autoimmunes engageant le pronostic vital, comme les formes progressives sévères de néphrite lupique et la granulomatose de Wegener.

L'action cytotoxique du cyclophosphamide est démontrée dans un grand nombre de tumeurs différentes.

Il est supposé que le cyclophosphamide influence la phase G2 ou S du cycle cellulaire.

Il reste à démontrer si l'effet cytostatique est entièrement dépendant de l'alkylation de l'ADN ou d'autres mécanismes comme une inhibition des processus de transformation de la chromatine ou une inhibition de l'ADN polymérases jouent un rôle. Le métabolite acroléine n'a aucune activité antinéoplasique, mais il est responsable de l'effet indésirable urotoxique.

L'effet immunosuppresseur du cyclophosphamide est basé sur le fait que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur les cellules B, les cellules T CD4+ et dans une moindre mesure sur les cellules T CD8+. De plus, il est supposé que le cyclophosphamide a un effet inhibiteur sur le suppresseur qui régule la classe d'anticorps IgG2.

La résistance croisée, en particulier avec des agents cytotoxiques structurellement liés, par exemple, ifosfamide, ainsi que d'autres agents alkylants, ne peut être exclue.

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère l'aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l'acroleine (métabolite urotoxique).

Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.

Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures : il est plus court chez l'enfant (4 heures) que chez l'adulte (7 heures en moyenne).

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14 %) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).

La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

La fréquence des effets indésirables indiquée dans le tableau ci-dessous est dérivée des essais cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation du médicament. Elle est définie en appliquant la convention suivante : très fréquent (>1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée.

¹Risque accru et sévérité supérieure des pneumonies (y compris d'issue fatale) et autres infections bactériennes, fongiques, virales, à protozoaire et parasitaires ; réactivation d'infections latentes, y compris hépatite virale, tuberculose, virus CJ avec leucoencéphalopathie multifocale progressive (y compris d'issue fatales, à pneumocystis jiroveci, zona, strongyloides, sepsis et choc septique (y compris d'issue fatale).

²Y compris d'issue fatale

³Y compris leucémie myéloïde aiguë, leucémie promyélocytaire aiguë

⁴Se manifestant par une insuffisance médullaire, une pancytopénie, une neutropénie, une agranulocytose, une granulocytopénie, une thrombocytopénie (hémorragie compliquée), une leucopénie, une anémie

⁵Se manifestant par un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une myélopathie, une neuropathie périphérique, une polyneuropathie, une névralgie, une dysesthésie, une hypoesthésie, une paresthésie, des tremblements, une dysgueusie, une hypogueusie, une parosmie.

⁶qui se manifeste par des maux de tête, le fonctionnement mental altéré, convulsions et troubles de la vision de l'effet de flou à la perte de vision

⁷Observé conjointement avec une réaction allergique

⁸Y compris d'issue fatale

⁹Si l'incidence de la toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic des patients atteints est mauvais.

¹⁰Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique, ascite, hépatomégalie, ictère, élévation de la bilirubine sanguine, élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT)

¹¹Peut progresser vers une calvitie

¹²Des mains et des pieds

¹³Persistante

Remarque :

Certaines complications, telles que la thromboembolie, la coagulation intravasculaire disséminée et le syndrome hémolytique et urémique, peuvent résulter d'affections sous-jacentes, mais la fréquence de ces complications peut augmenter en raison de la chimiothérapie par Cyclophosphan.

Cyclophosphan est contre-indiqué dans les cas suivants :

infections aiguës,

aplasie ou dépression médullaire avant le traitement,

infection des voies urinaires,

toxicité urothéliale aiguë due à une chimiothérapie cytotoxique ou une radiothérapie,

obstruction de l'écoulement urinaire,

allaitement .

Le cyclophosphamide ne doit pas être utilisé pour le traitement de maladies non malignes, sauf pour l'immunosuppression lorsque le pronostic vital est engagé.

Les femmes en âge de procréer

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire développent généralement les caractères sexuels secondaires normalement et ont des règles régulières.

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide durant la période prépubertaire ont conçu des enfants par la suite.

Les jeunes filles traitées par cyclophosphamide ayant conservé leur fonction ovarienne après le traitement présentent un risque accru de développement d'une ménopause prématurée (arrêt des cycles menstruels avant l'âge de 40 ans).

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes ne doivent pas débuter de grossesse durant le traitement et pendant une période de 12 mois après l'arrêt du traitement.

Les hommes ne doivent pas faire d'enfant durant le traitement et pendant une période de 6 mois après l'arrêt du traitement.

Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant ces périodes.

Grossesse

Des données très limitées sont disponibles concernant l'utilisation de cyclophosphamide chez les femmes enceintes. De multiples malformations congénitales sévères ont été décrites après une utilisation durant le troisième trimestre. Dans les études réalisées chez des animaux ont montré un potentiel tératogène et une toxicité pour la reproduction .

Sur la base des événements observés dans l'espèce humaine, les études réalisées chez des animaux et du mécanisme d'action, l'utilisation de cyclophosphamide pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, n'est pas recommandée.

Au cas par cas, les bénéfices potentiels du traitement doivent être mis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Le cyclophosphamide est excrété dans le lait maternel et peut causer une neutropénie, une thrombocytopénie, un faible taux d'hémoglobine et une diarrhée chez les enfants. Le cyclophosphamide est contre-indiqué pendant l'allaitement .

Fertilité

Le cyclophosphamide interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut provoquer une stérilité chez les deux sexes. Chez les femmes, le cyclophosphamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente et, chez les jeunes garçons traités par cyclophosphamide durant la période prépubertaire, une oligospermie ou une azoospermie. Avant le traitement des hommes par le cyclophosphamide, ils doivent être informés de la possibilité de stocker et de conserver du sperme viable collecté.

Le cyclophosphamide est inactif, mais il est métabolisé dans le foie, essentiellement par les CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 et 3A4, en deux métabolites actifs.

La co-administration ou l'administration séquentielle planifiée d'autres substances ou traitements avec le cyclophosphamide pouvant accroître la probabilité d'effets toxiques ou leur sévérité (par le biais d'interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessitent une évaluation individuelle soigneuse du bénéfice attendu et des risques.

Chez les patients recevant de telles associations, une surveillance étroite est requise afin de détecter tout signe de toxicité et de permettre une intervention en temps opportun. Chez les patients traités par cyclophosphamide et par des agents qui réduisent son activation, la réduction potentielle de l'efficacité thérapeutique doit être surveillée pour adapter la dose si nécessaire.

Interactions ayant une incidence négative sur la pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites

L'activation réduite du cyclophosphamide peut diminuer l'efficacité du traitement par cyclophosphamide. Les substances qui retardent l'activation du cyclophosphamide incluent :

aprépitant,

bupropion,

busulfan : une diminution de l'élimination du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cyclophosphamide à dose élevée moins de 24 heures après le busulfan à dose élevée. Une incidence accrue des maladies veino-occlusives hépatiques et de la mucosite a été décrite avec l'administration concomitante ,

ciprofloxacine : lorsqu'elle est administrée avant le traitement par cyclophosphamide (pour le conditionnement avant une greffe de moelle osseuse), la ciprofloxacine peut provoquer une régression de la maladie sous-jacente,

chloramphénicol,

nevirapine et ritonavir.La coadministration avec des inhibiteurs du CYP2B6 Et du CYP3A4 peut diminuer l'efficacité du cyclophosphamide,

fluconazole,

itraconazole,

prasugrel,

sulfamides, par exemple sulfadiazine, sulfaméthoxazole et sulfapyridine,

thiotépa : une puissante inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par le thiotépa dans les chimiothérapies à haute dose a été observée lorsque le thiotépa était administré 1 heure avant le cyclophosphamide,

ondansétron : une interaction pharmacocinétique a été décrite entre l'ondansétron et le cyclophosphamide à haute dose, entraînant une réduction de l'ASC du cyclophosphamide,

pamplemousse (fruit ou jus), rifampicine et millepertuis .La coadministration avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer l'efficacité ou augmenter la toxicité du cyclophosphamide.

Une augmentation de la concentration des métabolites cytotoxiques peut avoir lieu avec :

allopurinol : une augmentation de la suppression médullaire a été rapportée,

azathioprine : risque accru d'hépatotoxicité (nécrose hépatique),

hydrate de chloral,

cimétidine,

disulfiram,

glycéraldéhyde,

inhibiteurs de protéase : l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéase peut accroître la concentration des métabolites cytotoxiques. L'utilisation de traitements à base d'inhibiteurs de protéase a été associée à une incidence supérieure des infections et des neutropénies chez les patients recevant du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de l'étoposide (CDE) comparativement à un protocole à base d'INNTI. Une incidence accrue de la mucosite est décrite en cas de traitement associé par cyclophosphamide (CDE) et saquinavir,

inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (par exemple, enzymes du cytochrome P450) : le potentiel d'induction des enzyme microsomales hépatiques et extra-hépatiques doit être pris en compte en cas de traitement antérieur ou concomitant par des substances connues pour induire une activité accrue de telles enzymes, comme la rifampine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis, les benzodiazépines et les corticoïdes,

dabrafénib.

Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanisme inconnu ayant une incidence sur l'utilisation du cyclophosphamide

L'utilisation combinée ou séquentielle de cyclophosphamide et d'autres agents ayant des toxicités similaires peut provoquer des effets toxiques combinés (accrus).

Une augmentation de l'hématotoxicité et/ou de l'immunosuppression peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine : les IEC peuvent provoquer une leucopénie,

natalizumab,

paclitaxel : une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide était administré après la perfusion de paclitaxel,

diurétiques thiazidiques (par exemple, l'hydrochlorothiazide) : une augmentation de la suppression de la moelle osseuse a été signalée,

zidovudine,

clozapine.

Une augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

anthracyclines,

mitomycine,

cytarabine,

pentostatine,

radiothérapie de la région cardiaque ou irradiation totale du corps en association avec des doses élevées de cyclophosphamide,

trastuzumab.

Une augmentation de la toxicité pulmonaire peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

amiodarone,

G-CSF, GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages) : les rapports suggèrent un risque accru de toxicité pulmonaire chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique incluant le cyclophosphamide et le G-CSF ou GMCSF.

Une augmentation de la néphrotoxicité peut résulter d'un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple :

amphotéricine B,

indométacine : une intoxication hydrique aiguë a été décrite avec l'utilisation concomitante d'indométacine.

Autres interactions

Alcool

Une activité antitumorale réduite a été observée chez des animaux porteurs d'une tumeur en cas de consommation simultanée d'éthanol (alcool) et de cyclophosphamide oral à faible dose. Chez certains patients, l'alcool peut accroître les vomissements et les nausées induits par le cyclophosphamide.

Étanercept

Chez les patients présentant une granulomatose de Wegener, l'ajout d'étanercept au traitement standard, incluant le cyclophosphamide, a été associé à une incidence plus élevée des cancers solides non cutanés.

Métronidazole

Une encéphalopathie aiguë a été rapportée chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de causalité n'est pas clair.

Dans une étude animale, l'association de cyclophosphamide avec le métronidazole a été associée à une augmentation de la toxicité du cyclophosphamide.

Tamoxifène

L'utilisation concomitante de tamoxifène et d'une chimiothérapie peut accroître le risque de complications thromboemboliques.

Interactions influant sur la pharmacocinétique et/ou l'action d'autres médicaments

Bupropion

Le métabolisme du cyclophosphamide par le CYP2B6 peut inhiber le métabolisme du bupropion.

Coumarines

Une augmentation et une diminution des effets de la warfarine ont été rapportées chez des patients recevant de la warfarine et du cyclophosphamide.

Ciclosporine

Des concentrations sériques plus faibles de ciclosporine ont été observées chez des patients recevant une combinaison de cyclophosphamide et de ciclosporine par rapport à des patients recevant uniquement de la ciclosporine. Cette interaction peut avoir pour conséquence une augmentation de l'incidence de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease).

Myorelaxants dépolarisants

Le traitement par cyclophosphamide provoque une inhibition marquée et persistante de l'activité de la cholinestérase. Une apnée prolongée peut survenir avec les myorelaxants dépolarisants administrés simultanément (par exemple : succinylcholine, suxaméthonium), résultant d'une diminution du taux de pseudocholinestérase. Si un patient est traité par cyclophosphamide dans les 10 jours précédant une anesthésie générale, l'anesthésiste doit en être informé.

Digoxine, β-acétyldigoxine

Une altération de l'absorption des comprimés de digoxine et de β-acétyldigoxine a été rapportée lors d'un traitement cytotoxique concomitant.

Vaccins

On peut s'attendre à ce que les effets immunosuppresseurs du cyclophosphamide réduisent la réponse à la vaccination. L'utilisation de vaccins vivants peut conduire à une infection induite par les vaccins.

Vérapamil

Une altération de l'absorption intestinale du vérapamil administré par voie orale a été rapportée.

Sulfamides

Une chute des taux sanguins de sucre est possible en cas d'utilisation simultanée de cyclophosphamide et de sulfamides.