Résumé des caractéristiques du médicament - RUBOMYCIN

RUBOMYCIN est indiqué dans le traitement du sarcome de Kaposi cutanéo muqueux extensif ou viscéral, chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH (CD4 < 200/mm³).

La Préparation liposomale de daunorubicine est formulée dans le but d'obtenir une sélectivité maximale de la daunorubicine pour les tumeurs solides in situ.

Dans la circulation générale, la forme galénique protège la daunorubicine encapsulée de toute dégradation chimique et enzymatique, elle minimise la fixation aux protéines et entraîne généralement une réduction de la capture de la substance par les tissus sains, ainsi que par le système non réticuloendothélial. Il est admis que le mécanisme spécifique en vertu duquel RUBOMYCIN est à même de délivrer la daunorubicine aux tumeurs solides in situ est fonction d'une augmentation de la perméabilité du système vasculaire néoformé de la tumeur à certaines particules de dimensions comparables à celles de RUBOMYCIN.

Ainsi, en raison d'une diminution du taux de liaisons non spécifiques aux tissus normaux et aux protéines plasmatiques, et en raison d'une extravasation sélective au sein du système vasculaire néoformé de la tumeur, les paramètres pharmacocinétiques de la daunorubicine évoluent favorablement vers une accumulation de RUBOMYCIN dans les tissus tumoraux.

Une fois parvenues dans le milieu tumoral, les vésicules de RUBOMYCIN pénètrent, intactes, dans les cellules tumorales. La daunorubicine est alors libérée peu à peu directement au sein des cellules où elle est en mesure d'exercer son activité antinéoplasique.

Après injection IV, ce médicament a une demi-vie plasmatique biphasique (40 min et 46-55 h), elle est métabolisée dans le foie, son excrétion urinaire est faible (10 % de la dose administrée en 24 h, 25 % en 5 jours). Son élimination biliaire est estimée à 40 %.

La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent : infections graves (incluant septicémie, choc septique et pneumopathie), pouvant être parfois fatales.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée : des leucémies secondaires ont été rapportées avec la daunorubicine quand elle est utilisée en association avec d'autres antinéoplasiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées et vomissements.

Très fréquent : stomatites.

Très fréquent : douleurs abdominales et diarrhées.

Fréquence indéterminée : colite incluant entérocolite et entérocolite neutropénique (typhlite).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : insuffisance médullaire : une insuffisance médullaire est observée chez tous les patients traités par daunorubicine, pouvant aller jusqu'à une aplasie sévère dans une proportion variable de cas. Elle peut se compliquer d'infection sévère ou opportuniste.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent : alopécie dans 90 % des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : aménorrhée, azoospermie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : coloration rougeâtre des urines pendant 48 heures.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : accès fébrile.

Fréquent : extravasation avec risque de nécrose : il faut interrompre la perfusion, aspirer le maximum de produit infiltré, faire un pansement froid, injecter éventuellement un corticoïde, appliquer éventuellement localement du DMSO : une surveillance quotidienne est nécessaire.

L'utilisation de cathéters ou de chambres implantables réduit ce risque.

Fréquence indéterminée : réaction de « rappel » en territoire irradié faite de douleurs et d'érythème pouvant durer plusieurs jours.

Affections cardiaques

Toxicité aiguë : elle survient dans les 48 heures.

Très fréquent : quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître.

Rare : myopéricardite aiguë d'apparition précoce.

Fréquence indéterminée : troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier, le plus souvent sans traduction clinique, ils ne contre-indiquent pas la poursuite du traitement. Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés.

Toxicité chronique : elle est corrélée à la dose cumulée administrée.

Fréquent : cardiomyopathie pouvant évoluer vers la défaillance cardiaque congestive nécessitant des soins spécialisés mais pouvant conduire au décès.

Prévention : la toxicité cardiaque peut être prévenue par :

La surveillance clinique.

La surveillance régulière de la fonction cardiaque par mesure de la performance ventriculaire échographique ou isotopique : ces examens doivent être effectués avant la première injection et répétés régulièrement, une altération significative fera interrompre le traitement.

Certains produits cardioprotecteurs permettraient de limiter les risques de toxicité.

Hypersensibilité à RUBOMYCIN, à l'un des excipients ou à d'autres anthracyclines/anthracénédiones.

Allaitement.

En association avec le vaccin contre la fièvre jaune .

La tolérance chez les femmes enceintes et allaitantes n'a pas été établie. Toutefois, il a été démontré que la daunorubicine, principe actif de RUBOMYCIN, est susceptible d'altérer la fonction de la reproduction et a des effets tératogènes chez l'animal et qu'il existe par ailleurs un certain nombre d'arguments en faveur d'un risque fœtal chez l'homme. Par conséquent, dans l'ignorance de l'éventuelle nocivité pour le fœtus de l'administration en cours de grossesse, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme enceinte.

L'allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement.

L'expérience acquise avec les préparations anthracycliniques non liposomales suggère que la toxicité principale attendue lors d'un tel surdosage serait une myélosuppression. De plus, d'autres effets indésirables peuvent survenir sous une forme plus prononcée, comme la cardiomyopathie. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance étroite de la fonction médullaire et de la fonction cardiaque s'imposerait et tout effet indésirable sévère nécessiterait un traitement approprié.

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Vaccins contre la fièvre jaune:

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne):

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.