Résumé des caractéristiques du médicament - Serakstal

Traitement de l'acromégalie chez les patients pour lesquels la chirurgie est inadaptée ou inefficace, ou pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie .

Traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde .

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l'intestin moyen ont été exclus.

Traitement des adénomes thyréotropes :

lorsque la sécrétion n'est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;

chez les patients ne relevant pas d'un traitement chirurgical ;

chez les patients irradiés, en attente de l'efficacité de la radiothérapie.

L'octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l'inhibition de la GH et du glucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté que l'octréotide, comme la somatostatine inhibait :

la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;

la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c-à-d. de GH chez les acromégales).

Chez les patient acromégales, Serakstal, une forme galénique de l'octréotide permettant l'administration répétée toutes les 4 semaines, permet d'obtenir des concentrations sériques thérapeutiques et stables d'octréotide entraînant une baisse constante de la GH et une normalisation des concentrations sériques d'IGF-1, chez la majorité des patients.

Chez la plupart des patients, Serakstal réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, transpiration, paresthésie, fatigue, douleur ostéo-articulaire et syndrome du canal carpien. Chez les patients acromégales non traités auparavant ayant un adénome hypophysaire somatotrope, Serakstal permet une réduction du volume tumoral supérieure à 20% pour une proportion significative de patients (50%).

Chez certains patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope, Serakstal peut entraîner une diminution du volume tumoral (avant l'intervention chirurgicale). Toutefois, l'intervention chirurgicale ne doit pas être retardée.

Chez les patients atteints de tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, Serakstal assure un contrôle continu des symptômes liés à l'affection sous-jacente.

Les effets de l'octréotide dans les différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flushs » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s'accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l'administration d'octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l'hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. L'octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids. Bien que l'administration d'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. Serakstal peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d'octréotide entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l'absence d'une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l'intestin moyen ont été exclus.

Une étude de phase III randomisée, en double aveugle, versus placebo (PROMID) a démontré que Serakstal inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l'intestin moyen.

85 patients ont été randomisés entre une administration de Serakstal 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou de placebo (n = 43) pendant 18 mois ou jusqu'à progression de la tumeur ou décès.

Les principaux critères d'inclusion étaient : naïf de traitement médical, confirmation histologique, tumeur localisée inopérable ou métastatique bien différenciée, tumeurs/carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non, tumeurs primitives de l'intestin moyen ou d'origine inconnue présumées provenir de l'intestin moyen après exclusion d'une origine pancréatique, thoracique ou autre.

Le critère principal d'évaluation était le temps jusqu'à progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur (TTP : Time To Progression).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés), 26 et 41 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Serakstal et placebo, respectivement (HR = 0,32 ; 95% IC, 0,19 à 0,55 ; p = 0,000015).

Dans la population en intention de traiter « conservatrice » (cITT), dans laquelle, 3 patients ont été censurés à la date de la randomisation, 26 et 40 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Serakstal et placebo, respectivement (HR = 0,34 ; 95% IC, 0,20 à 0,59 ; p = 0,000072 ; Fig 1). Le temps médian jusqu'à progression de la tumeur était de 14,3 mois (95% IC, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe Serakstal et 6,0 mois (95% IC, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.

Dans la population per protocole (PP), dans laquelle des patients additionnels ont été censurés à la fin du traitement, 19 et 38 cas de progression de la tumeur ou décès lié à la tumeur ont été rapportés dans les groupes Serakstal et placebo, respectivement (HR = 0,24 ; 95% IC, 0,13 à 0,45 ; p = 0,0000036).

Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier du TTP, comparant Serakstal à un placebo (population ITT conservatrice)

Tableau 3 : Temps jusqu'à progression (TTP) résultats selon la population analysée

L'efficacité du traitement est similaire chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines fonctionnelles (HR = 0,23 ; 95% IC, 0,09 à 0,57) ou non fonctionnelles (HR = 0,25 ; 95% IC, 0,10 à 0,59).

Après 6 mois de traitement, une stabilisation de la maladie est observée chez 67% des patients du groupe Serakstal contre 37% dans le groupe placebo.

Du fait du bénéfice clinique significatif de Serakstal au moment de l'analyse intermédiaire planifiée, le recrutement dans l'étude a été arrêté.

La tolérance de Serakstal dans cette étude était en accord avec son profil de tolérance connu.

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Il a été montré qu'une injection intramusculaire de Serakstal toutes les 4 semaines permet de réguler les taux d'hormones thyroïdiennes élevés, de normaliser le taux de TSH et d'améliorer les signes et symptômes cliniques d'hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes thyréotropes. Un effet statistiquement significatif par rapport aux données initiales a été atteint après 28 jours du traitement par Serakstal et les bénéfices du traitement ont perduré jusqu'à 6 mois.

Après une injection intramusculaire unique de Serakstal, la concentration sérique en octréotide atteint un pic initial transitoire dans l'heure qui suit l'administration, suivie par une diminution progressive jusqu'à parvenir dans les 24 h à un taux bas, non détectable d'octréotide. Après ce pic initial le premier jour, la concentration en octréotide se maintient à des taux infra-thérapeutiques chez la majorité des patients pendant les 7 jours suivants. Par la suite, la concentration d'octréotide s'élève à nouveau, atteint un plateau vers le 14e jour et se maintient relativement constante au cours des 3 à 4 semaines suivantes. Le niveau du pic au jour 1 est plus bas que les niveaux atteints lors de la phase de plateau et pas plus de 0,5% de la quantité totale de médicament n'est libéré au cours du jour 1. Aux environs du 42e jour, la concentration d'octréotide diminue lentement, parallèlement à la dégradation finale de la matrice de polymère de cette forme galénique.

Chez les acromégales, les concentrations plateau d'équilibre après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Serakstal s'élèvent respectivement à 358 ng/L, 926 ng/L et 1710 ng/L. À l'état d'équilibre, les concentrations sériques d'octréotide obtenues après 3 injections à 4 semaines d'intervalle, sont 1,6 à 1,8 fois plus élevées et atteignent 1557 ng/L et 2384 ng/L respectivement après des injections répétées de 20 mg et 30 mg de Serakstal

Chez les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes, les taux sériques moyens (et médians) d'octréotide à l'état d'équilibre après injections répétées de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Serakstal à 4 semaines d'intervalle augmentent également proportionnellement à la dose et atteignent respectivement 1231 (894) ng/L, 2620 (2270) ng/L et 3928 (3010) ng/L.

Sur une période incluant jusqu'à 28 injections mensuelles de Serakstal, l'octréotide ne s'est pas accumulé au-delà de ce qui était attendu à partir du chevauchement des courbes de libération.

Le profil pharmacocinétique de l'octréotide après injection de Serakstal reflète le profil de libération à partir de la matrice en polymère et sa biodégradation. Une fois l'octréotide libéré dans la circulation systémique, sa distribution se fait selon ses propriétés pharmacocinétiques connues, décrites lors de l'administration sous-cutanée. Le volume de distribution de l'octréotide à l'état d'équilibre est de 0.27 L/kg, la clairance corporelle totale est de 160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65%. La quantité d'octréotide liée aux hématies est négligeable.

Les données pharmacocinétiques issues des prélèvements sanguins limités réalisés chez des patients pédiatriques présentant une obésité d'origine hypothalamique, âgés de 7 à 17 ans et traités par Serakstal 40 mg une fois par mois, ont montré des concentrations plasmatiques résiduelles moyennes d'octréotide de 1395 ng/L après la première injection et de 2973 ng/L à l'état d'équilibre. Une variabilité interindividuelle importante a été observée.

Les concentrations résiduelles d'octréotide à l'état d'équilibre n'étaient pas corrélées avec l'âge et l'IMC, mais étaient modérément corrélées avec le poids corporel (52,3-133 kg) et les différences entre hommes et femmes étaient significatives, avec des valeurs plus élevées de 17% chez les femmes.

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, des troubles hépato-biliaires, et des troubles nutritionnels et du métabolisme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportés comme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par ex. : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous ont été rapportés lors des études cliniques avec l'octréotide.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), peu fréquent (≥1/1.000 et < 1/100), rare (≥1/10.000 et <1/1.000) et très rare (< 1/10.000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le Tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

Tableau 2 Effets indésirables issus de la notification spontanée

Description de certains effets indésirables

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité vésiculaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peut entraîner des anomalies vésiculaire ou la formation de boue biliaire (ou sludge). Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30% des patients traités à long terme par Sandostatine s.c.. L'incidence dans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est d'environ 5 à 20%. L'exposition à long terme à Sandostatine LP de patients atteints d'acromégalie ou de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques suggère que le traitement par Sandostatine LP n'augmente pas l'incidence de la formation de calculs biliaires, comparé au traitement par Sandostatine s.c.. Les calculs biliaires sont généralement asymptomatiques. S'ils deviennent symptomatiques, ils doivent être traités soit par une thérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroît progressivement au cours du traitement.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées au cours de l'expérience post-commercialisation. Lorsque ceux-ci se produisent, ils affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voies respiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection, notamment douleur, rougeur, hémorragie, prurit, œdème ou induration, ont été fréquemment rapportées chez les patients recevant un traitement par Serakstal Cependant, ces événements n'ont pas nécessité d'intervention médicale dans la majorité des cas.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l'excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n'y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l'octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par Sandostatine s.c. et se sont résolues à l'arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par Sandostatine s.c.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent avec les analogues de la somatostatine. Chez des patients atteints d'acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l'ECG, telles que : allongement de l'intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d'octréotide n'a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées .

Thrombocytopénie Une thrombocytopénie a été rapportée au cours de l'expérience post-commercialisation, en particulier pendant le traitement par Sandostatine (i.v.) chez des patients atteints de cirrhose du foie et pendant le traitement par Sandostatine LP. La thrombocytopénie est réversible après l'arrêt du traitement.

Grossesse et allaitement.

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou aux autres composants de la solution.

Grossesse

Les données sur l'exposition de la femme enceinte à l'octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas les données sur l'issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l'octréotide et plus de la moitié des expositions à l'octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaient été exposées à l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à des doses comprises entre 100 et 1200 mcg/jour de Sandostatine s.c. ou entre 10 et 40 mg/mois de Serakstal Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4% des cas de grossesse dont l'issue est connue sans qu'aucun lien de causalité n'ait été établi avec la prise d'octréotide.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser Serakstal au cours de la grossesse .

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par Serakstal, les patientes ne doivent pas allaiter.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l'allaitement. Cependant, l'octréotide n'a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelle traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour .

Un nombre limité de surdosages accidentels avec Serakstal a été rapporté. La dose allait de 100 mg à 163 mg/mois de Serakstal Le seul effet indésirable rapporté a été des bouffées de chaleur.

Des cas de patients atteints de cancer recevant des doses de Serakstal allant jusqu'à 60 mg/mois et jusqu'à 90 mg toutes les 2 semaines ont été rapportés. Ces doses ont été en général bien tolérées. Cependant les effets indésirables suivants ont été rapportés : mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété et altération de la concentration.

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

Une adaptation posologique de médicaments tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les substances agissant sur l'équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu'ils sont administrés en même temps que Serakstal .

Des adaptations posologiques de l'insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante de Serakstal .

Il a été montré que l'octréotide réduit l'absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de cette dernière.

Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substances métabolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à l'inhibition de l'hormone de croissance. Comme on ne peut exclure que l'octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.