Résumé des caractéristiques du médicament - OCTREOTIDE

Contrôle des symptômes et diminution des taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d'IGF-1 chez les patients acromégales mal contrôlés après chirurgie ou radiothérapie. OCTREOTIDE KABI est également indiqué chez les patients acromégales dont l'état de santé ne permet pas une intervention ou qui la refusent, et pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles (tumeurs GEP), par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde .

OCTREOTIDE KABI n'est pas un médicament anticancéreux et n'est pas un traitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications de la chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l'hémorragie des varices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques. OCTREOTIDE KABI doit être utilisé en association avec une thérapie spécifique telle que la sclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

• lorsque la sécrétion n'est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;

• chez les patients ne relevant pas d'un traitement chirurgical ;

• chez les patients irradiés, en attente de l'efficacité de la radiothérapie.

L'octréotide est un octapeptide de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes propriétés pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée.

Il inhibe l'augmentation pathologique de l'hormone de croissance (GH), ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrine gastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide est un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, par rapport à la somatostatine, avec une plus grande sélectivité pour l'inhibition de la GH et du glucagon.

Chez le sujet sain, il a été montré que l'octréotide inhibait :

la libération de GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;

la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine, et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond de sécrétion hormale (c'est-à-dire, de GH chez les acromégales).

Chez les patients acromégales, l'octréotide diminue les taux plasmatiques de GH et d'IGF-1. Une réduction de GH de 50% ou plus se produit chez près de 90% des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des doses inférieures à 5 ng/mL peut être obtenue dans environ la moitié des cas. Chez la plupart des patients, l'octréotide réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie, tels que les céphalées, gonflement de la peau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez les patients présentant un adénome hypophysaire volumineux, l'octréotide peut entraîner une diminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastro-entéro-pancréatique, l'octréotide, en raison de ses divers effets endocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une amélioration clinique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patients qui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré des traitements antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l'artère hépatique, et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le 5-fluorouracile.

Les effets de l'octréotide dans les différents types de tumeurs sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s'accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indolacétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l'administration d'octréotide permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l'hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. Chez les patients atteints de cette pathologie, l'octréotide permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids. Bien que l'administration d'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. L'octréotide peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d'octréotide entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante, mais cette baisse peut être de brève durée (2 h env.). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l'absence d'une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.

Prévention des complications après chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administration péri- et post-opératoire d'octréotide réduit l'incidence des complications post-opératoires typiques (par ex. fistule pancréatique, abcès et septicémie consécutive, pancréatite aigüe post-opératoire).

Hémorragie des varices gastro-oesophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varices gastro-oesophagiennes dues à une cirrhose, l'octréotide administré conjointement à un traitement spécifique (par ex. : sclérothérapie) est associé à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidives précoces, à des besoins réduits en transfusion et à une amélioration de la survie à 5 jours. Bien que le mode d'action précis de l'octréotide ne soit pas complètement élucidé, il est supposé que l'octréotide réduit le débit sanguin splanchnique par inhibition des hormones vaso-actives (par ex. VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par octréotide ont été prospectivement observés chez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi 42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81% des patients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins 50 % de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandis que 67 % ( n = 28 ) avait des taux de TSH et d'hormones thyroïdiennes qui s'étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenue pendant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne 15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a été observée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Une réduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans 11 cas (41%) avec une diminution supérieure à 50% dans 4 cas (15%). La réduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours de traitement.

Absorption

Après administration s.c, l'octréotide est rapidement et complètement absorbé. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 30 minutes environ.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 0,27 L/kg de poids corporel et la clairance corporelle totale est de 160 mL/min. La liaison aux protéines plasmatiques est approximativement de 65%. La quantité d'octréotide liée aux cellules sanguines est négligeable.

Élimination

La demi-vie d'élimination après administration sous-cutanée est de 100 minutes.

Après administration IV, l'élimination est biphasique avec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie du peptide est éliminé dans les selles ; approximativement 32% du produit est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Populations de patients particulières

L'insuffisance rénale n'a pas modifié l'aire sous la courbe (ASC) à l'octréotide administré par voie sous-cutanée.

L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhose du foie mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, des troubles hépatobiliaires et les troubles nutritionnels et du métabolisme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques avec l'octréotide étaient : diarrhée, douleurs abdominales, nausées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportés comme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par exemple : diminution de thyréostimuline (TSH), diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie, et une hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1, ci-dessous, ont été rapportés lors des études cliniques avec l'octréotide.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), incluant les cas isolés.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 - Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques.

Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences
Fréquent	Dyspepsie, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, selles molles, décoloration des selles
Affections du système nerveux
Très fréquent Fréquent	Céphalées Vertiges
Affections endocriniennes
Fréquent	Hypothyroïdie, dysthyroïdie (par ex : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent	Cholélithiase
Fréquent	Cholécystite, calculs biliaires, hyperbilirubinémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Hyperglycémie
Fréquent	Hypoglycémie, altération de la tolérance au glucose, anorexie
Peu fréquent	Déshydratation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Réactions au site d'injection
Fréquent	Asthénie
Investigations
Fréquent	Elévation du taux des transaminases
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Prurit, éruption cutanée, alopécie
Affections respiratoires, thoraciques et médiatestinales
Fréquent	Dyspnée
Affections cardiaques
Fréquent	Bradycardie
Peu fréquent	Tachycardie

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

Tableau 2 - Effets indésirables issus de la notification spontanée

Affections du système immunitaire	Anaphylaxie, allergie/réactions d'hypersensibilité.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Urticaire.
Affections hépatobiliaires	Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique, cholestase, ictère, ictère cholestatique.
Affections cardiaques	Arythmies.
Investigations	Elévation du taux de phosphatases alcalines, élévation des taux de gamma-glutamyl-transférase.

Description de certains effets indésirables

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroît progressivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués en évitant de réaliser l'injection sous-cutanée d'OCTREOTIDE KABI au moment des repas, c'est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant le coucher.

Réactions au site d'injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au site d'injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de 15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou en administrant un plus petit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l'excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n'y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l'octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées en général, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par de l'octréotide s.c., et se sont résolues à l'arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par de l'octréotide s.c.

Affections cardiaques

Chez des patients atteints d'acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l'ECG, telles que : allongement de l'intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observés. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d'octréotide n'a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées .

Grossesse et allaitement.

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou aux autres composants de la solution.

Grossesse

Les données sur l'exposition de la femme enceinte sont limités (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas, les données sur l'issue des grossesses ne sont pas connues.

La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l'octréotide et plus de 50% des expositions à l'octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaient été exposées à l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 1200 mcg/jour d'OCTREOTIDE KABI s.c. ou entre 10 et 40 mg/mois d'octréotide LAR. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4% des cas de grossesse dont l'issue est connue sans qu'aucun lien de causalité n'ait été établi avec la prise d'octréotide.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE KABI au cours de la grossesse .

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont montré que l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE KABI, les patientes ne doivent pas allaiter.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l'allaitement. Cependant, l'octréotide n'a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelle traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour .

Un nombre limité de surdosage accidentels ont été rapportés avec l'octréotide chez l'adulte et l'enfant.

Chez l'adulte, des doses comprises entre 2400 et 6000 mcg/jour ont été administrées par perfusion (100 à 250 mcg/heure) ou par voie sous-cutanée (1500 mcg trois fois par jour). Les effets indésirables rapportés étaient les suivants; arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhées, faiblesse, léthargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez l'enfant, des doses comprises entre 50 et 3000 mcg/jour ont été administrées par perfusion (2,1 à 500 mcg/heure) ou par voie sous-cutanée (50 à 100 mcg). Le seul effet indésirable rapporté était une légère hyperglycémie.

Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté chez des patients atteints d'un cancer recevant des doses d'octréotide de 3000 à 30 000 mcg/jour en doses fractionnées par voie sous-cutanée.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine (voie orale) : baisse des concentrations circulantes de ciclosporine (diminution de l'absorption intestinale de ciclosporine). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations sanguines et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement par l'octréotide.

+ Insuline, Antidiabétiques glitazones, Repaglinide et sulfamides hypoglycémiants :

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par octréotide. - Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec l'octréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

Générales

En cas de tumeurs carcinoïdes, le lanréotide ne doit pas être prescrit avant d'avoir éliminé la présence d'une tumeur intestinale obstructive.

Les adénomes hypophysaires sécrétant de l'hormone de croissance (acromégalie) ou autre type d'adénome peuvent parfois s'étendre entraînant des complications sévères (telles que des modifications du champ visuel). Il est donc important de suivre soigneusement les patients au niveau oculaire. En cas d'extension de l'adénome, d'autres alternatives thérapeutiques peuvent être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d'une diminution du taux de l'hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d'IGF1 chez les patientes acromégales peuvent potentiellement restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception durant un traitement par octréotide et dans les 3 mois suivant son arrêt (cf. section 4.6 grossesse et allaitement).

Un contrôle de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.

En cas de tumeur hypophysaire (acromégalie ou autre adénome) l'utilisation de l'octréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Un ajustement de la posologie de médicaments tels que béta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques, ou substances agissant sur l'équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire.

Effets sur la vésicule biliaire

L'incidence de la formation de calculs biliaires sous traitement par octréotide est estimée à environ 15 à 30%. L'incidence dans la population générale est de 5 à 20%. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule biliaire avant le début du traitement par octréotide puis tous les 6 mois au cours du traitement. La présence de calculs chez les patients traités par octréotide est généralement asymptomatique ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par des acides biliaires, soit chirurgicalement.

L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques, il existe de rares cas d'échappement au contrôle symptomatique par octréotide, avec une réapparition de symptômes sévères.

Métabolisme du glucose

Dans le cas du glucagonome, le traitement par l'acétate d'octréotide ne doit pas faire remettre en cause l'instauration d'une chimiothérapie.

L'octréotide peut altérer la glycorégulation en raison d'une action inhibitrice sur la GH, le glucagon et l'insuline. La tolérance post-prandiale au glucose peut être perturbée, et dans certains cas, un état d'hyperglycémie persistant peut être induit par une administration chronique.

Chez le patient avec insulinome, l'octréotide peut augmenter l'intensité et la durée de l'hypoglycémie. Ceci s'explique par le fait que l'octréotide inhibe de manière relativement plus importante l'hormone de croissance et la sécrétion de glucagon que l'insuline, et que la durée d'inhibition de l'insuline est plus courte. Ces patients doivent être étroitement surveillés en début de traitement avec l'octréotide ainsi qu'à chaque modification de posologie. L'administration plus fréquente de doses plus faibles peut réduire les fortes variations de glycémie observées.

L'octréotide peut diminuer les besoins en insuline de 30 à 50% chez les patients traités pour un diabète insulinodépendant. Les glycémies devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l'instauration du traitement et lors de chaque changement posologique.

Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type II avec des réserves d'insuline partiellement intactes, l'administration d'octréotide peut entraîner une augmentation post prandiale de la glycémie. Aussi, une surveillance de la tolérance au glucose et du traitement antidiabétique est recommandée.

Varices gastro-oesophagiennes Après des épisodes hémorragiques de varices gastro-oesophagiennes, il existe un risque plus élevé d'apparition d'un diabète insulino-dépendant ou d'une modification des besoins en insuline des patients diabétiques. Une surveillance stricte de l'équilibre glycémique est dans ce cas obligatoire. Réactions locales au site d'injection Chez le Chien, aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n'a été observée au site d'injection sc. lors d'une étude de toxicité d'une durée de 52 semaines. Chez le Rat, dans une étude de toxicité de 52 semaines, principalement réalisée chez des mâles des sarcomes ont été observés au niveau du site d'injection sc., et ceci uniquement pour la dose la plus élevée (environ 40 fois la dose maximale administrée à l'Homme). Toutes les informations disponibles à ce jour indiquent que les résultats observés chez le Rat sont spécifiques à cette espèce et n'ont pas d'intérêt pour l'utilisation du médicament chez l'Homme. Chez les patients traités par octréotide dont certains depuis 15 ans, il n'a jamais été rapporté de formation tumorale au site d'injection.

Nutrition

Chez certains patients, l'octréotide peut diminuer l'absorption des lipides alimentaires.

Un taux diminué de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés chez certains patients traités avec l'octréotide. Chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12, il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par octréotide.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de solution, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».