Résumé des caractéristiques du médicament - SIROCTID

Contrôle symptomatique et abaissement des taux plasmatiques de GH (hormone de croissance) et des taux d'IGF-1 chez des patients atteints d'acromégalie qui ne sont pas suffisamment contrôlés par la chirurgie ou la radiothérapie.

SIROCTID est également indiqué chez les patients acromégales dont l'état de santé ne permet pas une intervention chirurgicale ou qui la refusent, et pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie.

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP) fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec caractéristiques de syndrome carcinoïde .

SIROCTID n'est pas un médicament anticancéreux et n'est pas un traitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications après chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l'hémorragie des varices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques.

SIROCTID doit être utilisé en association à un traitement spécifique tel que la sclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

lorsque la sécrétion n'est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ;

chez les patients ne relevant pas d'un traitement chirurgical ;

chez les patients irradiés, en attente de l'efficacité de la radiothérapie.

L'octréotide est un octapeptide synthétique dérivant de la somatostatine naturelle, ayant des effets pharmacologiques identiques mais une durée d'action nettement prolongée.

Il inhibe la sécrétion anormalement augmentée d'hormone de croissance (GH), de peptides et de sérotonine produits dans le système endocrinien GEP.

Chez l'animal, l'octréotide est un inhibiteur de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline plus puissant que la somatostatine, avec une plus grande sélectivité pour l'inhibition de la GH et du glucagon.

Chez les sujets sains, il a été constaté que SIROCTID inhibait :

la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline ;

la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, et la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine ;

la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond d'hypersécrétion hormonale (c.-à-d. de GH chez les patients acromégales).

Chez les patients acromégales, SIROCTID diminue les taux plasmatiques de GH et d'IGF-1. Une réduction de GH de 50 % ou plus se produit chez près de 90 % des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des doses inférieures à 5 ng/ml peut être obtenue dans environ la moitié des cas. Chez la plupart des patients, SIROCTID réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, gonflement de la peau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez les patients présentant un adénome hypophysaire volumineux, SIROCTID peut entraîner une diminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien GEP, SIROCTID, en raison de ses divers effets endocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une amélioration clinique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patients qui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré des traitements antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l'artère hépatique, et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le 5-fluoro-uracile.

Les effets de SIROCTID dans les différents types de tumeurs sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L'administration de SIROCTID peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s'accompagne d'une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l'administration de SIROCTID permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère typique de cette affection, et améliore de ce fait la qualité de vie des patients. Cet effet s'accompagne d'une amélioration des troubles électrolytiques associés tels que l'hypokaliémie, ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale.

Chez certains patients, la tomodensitométrie suggère un ralentissement ou un arrêt de la progression de la tumeur, voire une réduction de la tumeur, en particulier des métastases hépatiques. L'amélioration clinique est généralement accompagnée d'un abaissement des taux plasmatiques de VIP, voire d'une normalisation des taux.

Glucagonomes

L'administration de SIROCTID entraîne dans la plupart des cas une amélioration non négligeable de l'érythème migratoire nécrolytique, caractéristique de cette pathologie. En cas de diabète sucré, souvent associé, mais modéré, l'effet du SIROCTID est peu important et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. Chez les patients atteints de cette pathologie, SIROCTID entraîne une amélioration de la diarrhée, et de ce fait un gain de poids. L'administration de SIROCTIDentraîne souvent une diminution immédiate des taux plasmatiques de glucagon ; cette diminution ne se maintient généralement pas en cas d'administration prolongée, malgré la persistance de l'amélioration symptomatique.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. SIROCTID peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les taux élevés de gastrine de certains patients.

Insulinomes

L'administration de SIROCTID entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante, mais cette baisse peut être de courte durée (2 h environ). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, SIROCTID peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l'absence d'une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.

Complications après une chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administration péri et postopératoire de SIROCTID diminue l'incidence de complications postopératoires typiques (par ex fistule pancréatique, abcès et septicémie consécutive, pancréatite aiguë postopératoire).

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varices gastro-œsophagiennes dues à une cirrhose, l'administration de SIROCTID en association à un traitement spécifique (par ex : la sclérothérapie) est associée à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidives précoces, des besoins réduits en transfusion et une amélioration de la survie à 5 jours. Bien que le mode d'action précis de SIROCTID ne soit pas complètement élucidé, il est supposé que SIROCTID réduit le débit sanguin splanchnique par inhibition des hormones vasoactives (par ex VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par SIROCTIDont été prospectivement observés chez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi 42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81 % des patients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins 50 % de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandis que 67 % (n = 28) avait des taux de TSH et d'hormones thyroïdiennes qui s'étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenue pendant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne 15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a été observée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Une réduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans 11 cas (41 %) avec une diminution supérieure à 50 % dans 4 cas (15 %). La réduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours de traitement.

Absorption

Après injection s.c, SIROCTID est rapidement et totalement absorbé. Les pics de concentration plasmatiques sont atteints dans les 30 minutes.

Distribution

Le volume de distribution est de 0,27 l/kg et la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65 %. La quantité de SIROCTID liée aux hématies est négligeable.

Élimination

La demi-vie d'élimination après administration s.c est de 100 minutes.

Après injection i.v l'élimination est biphasique avec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie du peptide est éliminée dans les selles ; approximativement 32 % du produit sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Populations particulières

L'insuffisance rénale n'a pas modifié l'aire sous la courbe (ASC) à l'octréotide administré par injection sc. L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhose du foie, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors du traitement par l'octréotide comprennent des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, des troubles hépato-biliaires et du métabolisme et des troubles nutritionnels.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques avec l'administration de l'octréotide ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, les flatulences, les maux de tête, la lithiase biliaire, l'hyperglycémie et la constipation. D'autres effets indésirables fréquemment rapportés étaient des étourdissements, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements de la thyroïde (par exemple, diminution de la TSH, diminution de la T4 totale, et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, de l'asthénie, et de l'hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 1, ont été rapportés dans des études cliniques avec l'octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) et très rare (< 1/10000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés dans les étudescliniques

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2, ont été rapportés spontanément et il n'est pas toujours possible d'évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l'exposition au médicament.

Tableau 2 : Effets indésirables des médicaments provenant de déclarations spontanées

Description de certains effets indésirables

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peut entraîner des anomalies de la vésicule biliaire ou des boues biliaires. Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30% des patients recevant de l'octréotide en s.c. au long cours. L'incidence dans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est de 5 à 20%. Si les calculs biliaires se produisent, ils sont généralement asymptomatiques ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par une thérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

La fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux est connue pour décroitre progressivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués en évitant de réaliser l'injection sous-cutanée de SIROCTID au moment des repas, c'est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant le coucher.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées lors de la surveillance post-commercialisation. Lorsque celles-ci se produisent, elles affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voies respiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d'injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au site d'injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de 15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou en administrant un plus petit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l'excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n'y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l'octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées en général, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par SIROCTID s.c. et se sont résolues à l'arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par SIROCTID s.c.

Affections cardiaques

La bradycardie est un effet indésirable fréquent des homologues de la somatostatine. Chez des patients atteints d'acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l'ECG, telles qu'allongement de l'intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observées. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d'octréotide n'a pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées .

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée lors de la surveillance post-commercialisation, en particulier pendant le traitement par octréotide (i.v.) chez les patients atteints de cirrhose du foie. Elle est réversible après l'arrêt du traitement.

Grossesse et allaitement.

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou aux autres composants de la solution.

Grossesse

Les données sur l'exposition de la femme enceinte à l'octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas les données sur l'issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l'octréotide et plus de 50 % des expositions pendant la grossesse ont été rapportés chez des patientes acromégales. La plupart des femmes a été exposée à l'octréotide au cours du premier trimestre de la grossesse à des doses allant de 100 à 1200 mcg/jour de SIROCTID sous-cutané ou 10 à 40 mg/mois de la forme à libération lente d'octréotide.

Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des cas de grossesse dont l'issue est connue. Aucun lien de causalité n'a été établi avec la prise d'octréotide pour ces cas.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne doiventpas allaiterpendant le traitementpar SIROCTID.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l'allaitement. Cependant, l'octréotide n'a pas altéré la fertilité des rats mâles et femelles traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour .

Un nombre limité de surdosages accidentels par SIROCTID chez les adultes et les enfants a été rapporté.

Chez les adultes, les doses allaient de 2400 à 6000 mcg/jour, administrées en perfusion continue (100-250 mcg/heure) ou sous-cutanée (1500 mcg trois fois par jour). Les événements indésirables rapportés ont été arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose, hépatite, diarrhée, faiblesse, léthargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez les enfants, les doses allaient de 50 à 3000 mcg/jour, administrées en perfusion continue (2,1 à 500 mcg/heure) ou sous-cutanée (50-100 mcg). Le seul effet indésirable rapporté a été une légère hyperglycémie.

Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté chez les patients cancéreux recevant SIROCTID à des doses de 3000 à 30000 mcg/jour en doses fractionnées par voie sous-cutanée.

Le traitement du surdosage est symptomatique.

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou substances agissant sur l'équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu'ils sont administrés en même temps que SIROCTID .

Des adaptations posologiques de l'insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante de SIROCTID .

Une diminution de l'absorption intestinale de la ciclosporine et un retard de celle de la cimétidine ont été observés en cas de traitement par SIROCTID.

Une augmentation de la biodisponibilité de la bromocriptine a été observée en cas d'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine.

Des résultats publiés limités montrent que des analogues de somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances connues pour être métabolisées par les enzymes du cytochrome P450, ceci pouvant être dû à l'inhibition de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec l'octréotide, les médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et ayant un indice thérapeutique faible doivent être utilisés avec précaution (comme la quinine, la terfénadine).